Perspektivy: TTP/HUS – novinky v patogenezi a současná doporučení pro léčbu

Novinky v patogenezi TTP

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) je onemocnění, jehož prognóza se se zavedením plazmaferéz (PF) do standardního léčebného postupu výrazně zlepšila, nicméně celková mortalita je stále vysoká, zejména tam, kde je onemocnění rozpoznáno pozdě. První ucelenější popis onemocnění podala Moschcowitzová v roce 1925, ale teprve v roce 1991 byla vydána přesnější doporučení pro léčbu TTP pomocí plazmaferézy a prokázána jejich superiorita v porovnání s podáváním infuzí mražené plazmy (Rock et al., 1991). Jako jedna z hlavních příčin onemocnění byl identifikován v roce 2002 deficit metaloproteázy štěpící multimery von Willebrandova faktoru (ADAMTS13) (Moake, 2002). Tento deficit může být genetický – mutace v genu pro ADAMTS13 (a disintegrin‑like and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) s poruchou jeho syntézy, či získaný, a to díky tvorbě protilátek, které ho inaktivují, či idiopatický. Genetický podklad deficitu ADAMTS13 (gen lokalizován na 9. chromosomu) vede k onemocnění, které se nazývá Schulmanův‑Upshawův syndrom. Manifestuje se ihned po narození těžkou trombocytopenií a známkami trombotické mikroangioapatie se žloutenkou (Tsai, 2003).

Velikost deficitu ADAMTS13 může být různě závažná, nicméně jeho aktivita < 5 % je pravděpodobně specifickým rysem TTP (Bianchi et al., 2002). Logicky by se zdálo, že nemocní se závažnějším stupněm deficitu budou mít i těžší průběh onemocnění, a naopak. Výsledky některých studií ale tento předpoklad nepotvrzují a ukazují, že závažnost průběhu choroby a celková mortalita nezávisí na hladině ADAMTS13, ale na jiných faktorech (věk, etnikum, vstupní hemoglobin atd.) (Vesely et al., 2003). Nejtěžší stupeň deficitu zaznamenali u mladších jedinců, žen, Afroameričanů a lidí s vyšším BMI. Pokud se zohledňovala vyvolávající příčina, která vedla k TTP, pak nejtěžší deficit ADAMTS13 byl zaznamenán u skupiny nemocných těhotných nebo postpartum a ve skupině označené jako idiopatický TTP, kde nebylo možné identifikovat vyvolávající příčinu.

Snížené hodnoty ADAMTS13 (10–30 % aktivity) byly ale naměřeny i u některých jiných onemocnění, jako jsou sepse, myelodysplastický syndrom a heparinem indukovaná trombocytopenie (Bianchi et al., 2002). Jiná práce zase ukázala snížené hodnoty u nemocných se systémovým lupus erythematodes a diseminovanou intravaskulární koagulopatií, a naopak normální hodnoty u řady nemocných s klinicky jasným TTP (Moore et al., 2001).

Novinky v patogenezi HUS

Hemolyticko‑uremický syndrom (HUS) je onemocnění, které má celou řadu shodných rysů s TTP (včetně histologických nálezů), proto se často tyto dvě jednotky spojují pod jednotné označení TTP/HUS. Na druhou stranu se u HUS předpokládá poněkud jiné spektrum etiologických příčin, z nichž se zásadním způsobem vydělují ty genetické. První literární zpráva o HUS pochází od švýcarského hematologa von Gassera, který popsal případ akutního renálního selhání u pěti dětí s průjmy, hemolytickou anémií a trombocytopenií (Gasser et al., 1955). Naprostá většina HUS se vyskytuje v dětském věku a je vázána na infekci vyvolanou kmenem Escherichia coli, který je schopen produkovat verotoxin (Shiga‑like toxin – SLT) způsobující těžký průjem (D+ forma HUS). Akutní renální selhání se u takto nakažených jedinců vyskytne v 55–70 % případů; u 70 % z nich pak dochází k úpravě renální funkce ad integrum. S rozvojem molekulárně genetických metod se zjistilo, že kromě SLT‑pozitivních HUS existují i další, non‑SLT HUS, které můžeme dále dělit na sporadické a familiární (Noris a Remuzzi,2005). Jednou z prvních prokázaných mutací asociovaných s výskytem familiárního HUS byl defekt v genu pro komplementární faktor H (CFH). CFH je glykoprotein, který kontroluje spontánní aktivaci faktoru C3 a depozici C3b složky komplementu na povrch hostitelských buněk. Dosud bylo popsáno přes 50 mutací v genu pro CFH, 40 % z nich má familiární výskyt. V případě mutace v CFH dochází k omezené schopnosti CFH vázat se na C3b složku komplementu a současně i na endoteliální buňky. Byly popsány i některé polymorfismy v CFH genu (C‑257T, A2089G a G2881T), které predisponují své nositele k rozvoji HUS (Caprioli et al., 2003). U 60–80 % pacientů, kteří jsou nositeli této mutace, se vyvine terminální fáze renálního selhání či zemřou. U těchto nemocných jsou také popsány opakované relapsy onemocnění. Jiné práce ukazují na přítomnost inhibitoru CFH u některých dětí se sporadickou formou HUS (Dragon‑Durey et al., 2005). Další mutací, která může být příčinou familiárních forem HUS, je mutace v genu pro membránový kofaktorový protein (MCP). Tento komplementový protein, podobně jako CFH, inaktivuje C3b depozita na buněčném povrchu (Goodship et al., 2004). Na rozdíl od mutací v CFH genu se u této skupiny nemocných podaří až v 80 % navodit remisi onemocnění. Rekurence HUS je u této formy onemocnění častá, ale dobře odpovídá na léčbu, takže většina nemocných si zachovává dobrou renální funkci bez nutnosti dialýzy. Skupinu mutací ovlivňujících komplementový systém a vedoucích ke sporadické formě HUS uzavírá mutace v genu pro faktor I (IF). IF patří mezi serinové proteázy a je zodpovědný za štěpení a řetězce C3b složky komplementu (Fremeaux‑Bacchi et al., 2004; Kavanagh et al., 2005). Všechny tyto mutace (v genu pro CFH, MCP a IF) vedou ke snížené schopnosti odbourávat aktivované složky komplementu (především C3b), které se pak váží na endotel a spouští kaskádu dějů, jejichž výsledkem je trombotická mikroangiopatie. Výše zmíněné mutace jsou zodpovědné asi za 50 % všech geneticky vázaných sporadických forem non‑SLT HUS. V případě provedení transplantace ledviny u těchto nemocných (jednoznačně jsou preferováni kadaverózní dárci) se rekurence ve štěpu objevuje velmi často u mutací v genu pro CFH a IF (30–100 %), naopak u skupiny nemocných s mutací v genu pro MCP se výsledky transplantací zdají být slibné.

Doporučení pro léčbu TTP a HUS

Základním léčebným postupem u TTP (a částečně i u HUS) je provádění výměnných plazmaferéz hrazených mraženou plazmou. Otázkou ale zůstává délka léčby plazmaferézou a definování některých faktorů, které mohou přispět k odhadu závažnosti a průběhu onemocnění. Jedním z indexů, který se snaží definovat prognózu a pravděpodobnost navození remise při léčbě plazmaferézou je Rosův index (Rose et al., 1993). Tabulka 1 ukazuje, které parametry byly vyhodnocovány. Nejvyšší index 8 (stupeň závažnosti 2 ve všech čtyřech sledovaných parametrech) přestavuje prognosticky velmi nepříznivý stav, zatímco index 0–2 je spojen s dobrou prognózou nemocných.

Představitelé Canadian Apheresis Group Register tento index mírně modifikovali tím, že vypustili posuzování závažnosti neurologické symptomatologie a vyhodnocovali jí pouze jako přítomna/ nepřítomna (Wyllie et al., 2005). Studie se zaměřila na přežívání nemocných po šesti měsících od stanovení diagnózy v závislosti na sledovaných faktorech a s použitím modifikovaného Rosova indexu. Celkem shromáždila výsledky od 171 nemocných z 39 PF center po celé Kanadě. Průměrný počet plazmaferéz v kohortě nemocných léčených PF byl 11,9 ± 1,9; 51 nemocných bylo léčeno infuzemi plazmy. Na šestiměsíční přežití měly zásadní vliv při zhodnocení výsledků (pomocí upraveného odds ratio – OR): věk > 40 let (OR 2,05; 95% IS 0,99–4,26), hemoglobin < 90 g/l (OR 1,96; 95% IS 0,93–4,13), teplota > 38,5 °C (OR 3,42; 95% IS 1,6–7,31) a přítomnost neurologické symptomatologie (OR 2,03; 95% IS 0,96–4,26). Přítomnost teploty byla spojena s horším přežíváním, především ve skupině léčené infuzemi plazmy, tito nemocní měli také dvojnásobné riziko úmrtí ve sledovaném období v porovnání s těmi, kteří byli léčeni plazmaferézou (35,3 vs. 18,3 %, p = 0,01). Jiná studie vyhodnocující faktory ovlivňující odpověď na léčbu či riziko relapsu ukazuje, že lepší odpověď lze očekávat u nemocných s vyšším BMI a u Afroameričanů, dále u pacientů s nižší vstupní hodnotou hemoglobinu a trombocytů (Truncer et al., 2007). V této studii bylo u 79 % nemocných dosaženo remise onemocnění, ale 30 nemocných vyvinulo relaps s mediánem 14 měsíců (od 1–60). Jako rizikové faktory pro relaps byly definovány: mužské pohlaví, afroamerické etnikum, nižší sérová koncentrace kreatininu před zahájením léčby a nižší vstupní hodnoty trombocytů. Jako další rizikový faktor se pak jeví příslušnost ke krevní skupině 0.

HELLP syndrom: hemolýza, zvýšené jaterní enzymy a trombocytopenie; PF – plazmaferéza

Doporučení týkající se léčby jsou na základě řady studií vcelku uniformní: zahájit terapii plazmaferézou s výměnami o velikosti 1,5násobku plazmatického objemu, v kterých se pokračuje denně až do doby, než počet trombocytů přesáhne 100 × 10⁹/l. Poté se výměna sníží na jeden plazmatický volum a v plazmaferézách se pokračuje denně, dokud nedojde k normalizaci počtu trombocytů (> 150 × 10⁹/l) alespoň ve dvou následujících dnech. Další postup již záleží na řadě okolností a zahrnuje postupné snižování frekvencí prováděných plazmaferéz se snahou o stabilizaci hemoglobinu a počtu trombocytů a normalizaci hodnot LD.

Asi nejobsáhlejší doporučení pro léčbu nemocných s TTP a HUS podala práce skupiny britských hematologů, kteří na základě vyhodnocení celé řady studií zpracovali metaanalýzu výsledků a jednotlivá doporučení označili stupněm A–D podle přesvědčivosti dostupných dat, velikosti sledovaných souborů, typů studií atd. (Allford et al, 2003). Doporučení pro léčbu TTP jsou shrnuta v tabulce 2, pro léčbu HUS v tabulce 3.

D⁺– diarrhoea positive; D^– – diarrhoea negative

Geneticky vázané formy TTP i HUS je možné léčit podáváním infuzí mražené plazmy, a tím krýt deficit chybějících faktorů. Mezi aplikacemi se doporučuje interval 2–3 týdny (biologický poločas většiny faktorů).

Někteří autoři upozorňují na skupinu pacientů, kteří mají „ pseudo‑refrakterní“ průběh onemocnění. U těchto jedinců během léčby plazmaferézou rychle stoupne počet trombocytů nad 100 × 10⁹/l, ale i přes pokračování denních plazmaferéz nedosáhnou cílových hodnot > 150 × 10⁹/l. Za této situace se doporučuje ukončit plazmaferézu a sledovat vývoj počtu trombocytů. Předpokládá se, že případná rizika z pokračování denního provádění plazmaferéz jsou větší než možný přínos léčby u této skupiny nemocných. Řada z nich ustálí své hodnoty trombocytů v rozmezí 100–150 × 10⁹/l, někteří dokonce v průběhu několika týdnů trombocyty znormalizují spontánně (Hay et al., 2006).