Monoterapie membranózní glomerulonefritidy tacrolimem

Membranózní glomerulonefritida (MGN) je častou příčinou nefrotického syndromu (NS) u dospělých. V několika prospektivních studiích byla u nemocných s MGN a NS (a normálními renálními funkcemi) prokázána účinnost imunosupresivní léčby obsahující kortikosteroidy v kombinaci s alkylačními látkami (chlorambucilem či cyklofosfamidem) (Ponticelli, 1989, 1998). Nežádoucí účinky této léčby jsou však poměrně časté. Navíc je nutno vzít v úvahu některé příznivé rysy nemoci, jakými jsou spontánní remise či poměrně pozvolná progrese do stadia chronického selhání ledvin (CHSL). Proto imunosupresivní léčbě dávali někteří autoři přednost pouze v případech závažného NS či rychlého poklesu renálních funkcí (Du Buf‑Vereijken, 2005) Jako alternativní terapie byla před více než dvaceti lety navržena léčba cyklosporinem. Cattran prokázal, že léčba cyklosporinem vede ke zlepšení prognózy u nemocných s MGN a postupnému poklesu renálních funkcí (Cattran, 1995). V rámci rozsáhlé multicentrické studie v Severní Americe byla recentně dokumentována účinnost léčby MGN cyklosporinem u nemocných se zachovanou funkcí ledvin (Cattran, 2001). U 75 % léčených nemocných bylo dosaženo částečné či úplné remise (ČR, resp. ÚR), avšak počet relapsů po vysazení cyklosporinu byl vysoký. Komentovaná studie byla zaměřena na ověření účinnosti léčby tacrolimem – látky ze skupiny kalcineurinových inhibitorů – u nemocných s idiopatickou MGN.

Soubor a metody: Studie byla vedena v letech 2003–2006 ve 13 španělských centrech. Vstupní kritéria zahrnovala: biopticky prokázaná diagnóza MGN, věk 18–70 let, nefrotická (> 3,5 g/24 h) proteinurie s hypalbuminémií (< 3 g/dl) trvající nejméně devět měsíců před vstupním screeningem, glomerulární filtrace (Cockroft‑Gaultova formule) ≥ 50 ml/min/1,73 m². Pacienti byli léčeni nejméně dva měsíce před zařazením maximálními dávkami inhibitorů ACE či sartanů. Vyřazeni byli nemocní se sekundární MGN a nemocní léčení imunosupresivy v předchozích šesti měsících. Nemocní byli náhodně randomizováni do skupiny léčebné a kontrolní. Všem nemocným byla ponechána stávající léčba inhibitory ACE či blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II (sartany), ve skupině léčené byla navíc zahájena léčba tacrolimem v dávce 0,05 mg/kg/den rozdělené do dvou dávek s 12hodinovým intervalem. Dávkování bylo následně upraveno tak, aby byla dosažena koncentrace v krvi (trough) 3–5 ng/ml. Pokud nedošlo k remisi do dvou měsíců, byla dávka zvýšena tak, aby se cílové rozmezí tacrolimu v krvi pohybovalo mezi 5–8 ng/ml. Léčba byla udržována ve stejné dávce 12 měsíců, následně po dobu dalších šesti měsíců byly dávky tacrolimu postupně snižovány o 25 % (v měsících 12, 14 a 16) a konečně po 18 měsících byla léčba ukončena. Primárním hodnotícím kritériem studie bylo zjištění počtu nemocných, kteří dosáhli ÚR či ČR. Úplná remise byla definována jako proteinurie < 0,5 g/24 h plus stabilní GF (≥ 50 ml/min/1,73 m²) a částečná remise jako proteinurie < 3,5 g/24 h a současně o 50 % nižší než při vstupu do studie plus stabilní GF. Sekundární sledovaný parametr tvořily renální přežití a vývoj proteinurie. Renální přežití bylo hodnoceno na podkladě 50% vzestupu vstupních sérových koncentrací kreatininu (S_Cr).

Výsledky: Studii absolvovalo celkem 48 nemocných, 25 ve skupině s tacrolimem a 23 ve skupině kontrolní. Vstupní charakteristika obou skupin se významně nelišila: průměrný věk 50,1 ± 12,2 vs. 43,7 ± 12,1 let, pohlaví (m/ž) 20/3 vs. 20/5, doba od diagnózy 45 ± 66 vs. 58 ± 100 měsíce, S_Cr 1,1 ± 0,3 vs. 0,98 ± 0,2 mg/dl, proteinurie 8,4 ± 5,4 vs. 7,2 ± 3,3 g/24 h, předchozí léčba imunosupresivy 9 vs. 10. Po celou dobu trvání studie bylo dosaženo významně vyššího počtu remisí ve skupině s tacrolimem ve srovnání s kontrolní skupinou – dle Kaplan‑Meierovy metody byla pravděpodobnost remise v šestém měsíci 58 % vs. 10 %, ve 12. měsíci 82 % vs. 24 % a v 18. měsíci 94 % vs. 35 %. Nemocní, kteří dosáhli remise (nezávisle na druhu léčby), byli mladší a jejich vstupní hodnoty renálních funkcí byly zachovalejší. Během postupného vysazení tacrolimu nedošlo k žádnému případu relapsu NS, avšak po vysazení tacrolimu po 18. měsíci došlo k relapsu NS u 9/19 nemocných sledovaných v dalším 12měsíčním období. U jednoho pacienta léčeného tacrolimem a u šesti nemocných v kontrolní skupině došlo k významnému zhoršení renálních funkcí. Proteinurie se významně snížila v obou skupinách během celé studie, přičemž k výraznějšímu poklesu došlo ve skupině s tacrolimem. Nežádoucí účinky byly v obou skupinách vzácné, přičemž ve skupině s tacrolimem byla pozorována častěji porucha glycidového metabolismu (mírného stupně).

Diskuse: Jedná se o první prospektivní randomizovanou studii, která prokázala, že tacrolimus v monoterapii má schopnost navodit remisi u významného počtu nemocných s idiopatickou MGN. Při této léčbě bylo rovněž dosaženo příznivého účinku na renální funkce ve srovnání s kontrolní skupinou. Nežádoucí účinky léčby tacrolimem byly vzácné a nezávažné. Podobně jako při léčbě cyklosporinem došlo v poměrně značném procentů případů k relapsu NS po vysazení léčby. Otázkou do budoucna je, zda by nebylo možno dosáhnout dlouhodobější remise ponecháním menší dávky tacrolimu.