Je časná korekce anémie u nemocných v predialýze výhodná?

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou nejčastější příčinou morbidity a mortality u pacientů s chronickou renální insuficiencí (CHRI). U nemocných s terminálním renálním selháním je mortalita na KVO 20–40krát vyšší než u stejně staré zdravé populace. Ukazuje se, že snížené hodnoty hemoglobinu (Hb) jsou nezávislým rizikovým faktorem rozvoje hypertrofie levé komory srdeční (LVH) u nemocných s CHRI a současně i faktorem mortality u pacientů s KVO. Přestože anémie u osob s chronickým selháním ledvin má nepochybně multifaktoriální etiologii, největší roli hraje jistě snížená produkce erytropoetinu (EPO). Korekce anémie u nemocných s CHRI vede ke zlepšení celé řady sledovaných parametrů, ať již kvality života, schopnosti pracovat a cvičit, zlepšuje nepochybně i jejich kognitivní, sexuální a imunitní funkce.U nemocných dialyzovaných pak normalizace hodnot hemoglobinu zabraňuje rozvoji dilatace levé srdeční komory a částečně ovlivňuje i hypertrofii levé komory.

Cílem komentované práce bylo v randomizované, prospektivní, otevřené a kontrolované studii probíhající ve 24 centech ve Velké Británii posoudit, zda včasná léčba anémie u predialyzovaných nemocných zlepšuje kvalitu života a KV parametrů v porovnání se skupinou nemocných, kde léčba byla zahájena až za situace, kdy Hb klesl pod 90 g/l.

Do studie bylo zařazeno celkem 197 nemocných ve věku 18–85 let s CHRI a kreatininem v rozmezí 150–500 μmol/l (korespondovalo se stadii chronického onemocnění ledvin 2–5 dle K‑DOQI, nejvíce bylo ve stadiu 4, kolem 65 % v obou skupinách), u nichž byl předpoklad progrese CHRI do terminálního selhání ledvin v průběhu následujících 1–5 let. Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 2 do skupiny A (zahájení léčby anémie v okamžiku poklesu Hb < 110 ± 5 g/l) a skupiny B (jen sledování nemocných a léčba EPO zahájena až při poklesu Hb < 90 g/l po dobu alespoň tří měsíců, nebo dříve při poklesu < 80 g/l či při manifestních symptomech anémie). Nemocní v obou skupinách byli léčeni epoetinem‑α, ve skupině A (65 pacientů) byla iniciální dávka 1 000 IU dvakrát týdně, ve skupině B (celkem randomizováno 132 pacientů, 55 nakonec vyžadovalo léčbu) 2 000 IU třikrát týdně se snahou o udržení cílových hodnot Hb 110 ± 10 g/l. Epoetinem‑α byl aplikován subkutánně (studie byla zahájena v roce 1997) a po zákazu jeho subkutánní aplikace byla studie předčasně ukončena. Nemocní byli dále dlouhodobě sledováni a v případě potřeby byli převedeni na jinou ESA terapii (erytropoetin‑β či darbepoetin). Ze studie byli vyřazeni pacienti, kteří byli v minulosti již léčeni dialýzou či transplantací, nemocní se srdečním selháním třídy NYHA III a IV či manifestní anginou pectoris, nemocní s AV píštělí, nekontrolovatelnou hypertenzí, závažnými respiračními a jinými cévními onemocněními (v závislosti na rozhodnutí vyšetřujícího). Mezi skupinami nebyl rozdíl v zastoupení pohlaví, diabetiků a nemocných s ICHS, všichni pacienti měli uspokojivé zásoby železa a počty nemocných s přítomností více než 10 % hypochromních erytrocytů byly v obou skupinách srovnatelné. Stanovení LVM (left ventricular mass) bylo prováděno pomocí Pennovy rovnice a potřebné parametry byly získávány během echokardiografického vyšetřování zkušenými vyšetřujícími. Primárním cílem studie bylo posoudit, u které skupiny je vyšší LMV (porovnání prostřednictvím Mann‑Whitney U testu). Počty nemocných, kteří dospěli k dialyzačnímu léčení či zemřeli, pak byly porovnávány prostřednictvím χ2 testu.

Ve skupině A byla léčba epoetinem‑α zahájena ihned po randomizaci a průměrná týdenní dávka v prvním roce léčby byla 1 471 IU, na konci studie pak 2 281 IU. Ve skupině B trvalo v průměru 13,2 ± 7,9 měsíce, než došlo k poklesu Hb < 90 g/l a musela být zahájena terapie epoetinem‑α. Průměrná dávka byla v prvním roce 820 IU na týden, v posledním roce sledování pak 2 099 IU/týden. Z původního počtu 197 randomizovaných nemocných dokončilo tříleté sledování jen 40 nemocných (20 v každé skupině). Po celou dobu sledování byla koncentrace Hb ve skupině A vyšší než ve skupině B (měřeno ve 4., 8., 12., 16., 20., 24., 28. a 36. měsíci, p < 0,007). Pokud jde o LVM, bylo v obou skupinách zaznamenáno zlepšení nálezu (resp. zmenšení LVM), ale rozdíly mezi skupinami nebyly významné (skupina A pokles z 266,5 ± 99,2 na 218,5 ± 67,9 g; ve skupině B pokles z 253,0 ± 85,1 na 228,2 ± 68,4 g; p = NS). Nicméně při posuzování průměrné změny/úbytku LVM v obou skupinách byl trend k určitému zlepšení patrný spíše ve skupině A než B (‑15,2 ± 80,2 g, p = 0,154; ve skupině B 0,2 ± 70,3 g, p = 0,981). Mezi skupinami nebylo většího rozdílu, pokud šlo o progresi renálního selhání (v průměru 16 měsíců do zahájení dialýzy v obou skupinách). Úmrtí jako příčina ukončení studie bylo zaznamenáno u jednoho nemocného ve skupině A a u pěti nemocných ve skupině B. Celkové přežití nemocných (hodnoceno pomocí Kaplan‑Meierových rovnic) bylo v obou skupinách srovnatelné. V obou skupinách byl zaznamenán poměrně vysoký výskyt nežádoucích příhod (až u 95 % pacientů v obou skupinách), což bylo dáno zřejmě dlouhou dobou sledování a poměrně velkou komorbiditou nemocných.

Závěrem studie je tedy zjištění, že časná korekce anémie nevede k významnému poklesu LVM, ani není spojena s podstatně nižším kardiovaskulárním rizikem pro léčené nemocné.

Komentář

Léčba anémie v predialýze stále zůstává ožehavým tématem. Dodnes jsou lehce rozporuplná data ohledně toho, jak intenzivně anémii u predialyzovaných nemocných léčit. I když evropská doporučení pro léčbu anémie i v predialýze se zdají být jasná, jejich dodržování se jeví v praxi dosti problematické (Locatelli a spol., 2004). Nezanedbatelnou roli v této otázce jistě hraje i ekonomická situace dané země a ochota jejích zdravotních pojišťoven hradit náklady na tuto léčbu (a netýká se jen České republiky).

Problémem této studie je to, že její uspořádání bylo vytvořeno již před více než 10 lety a za tu dobu se naše poznatky v této oblasti posunuly dopředu. V současné době by bylo jistě dosti problematické u skupiny B více než polovinu nemocných vůbec neléčit, navíc dosti vágně je definován i primární cíl studie – horší nález na echokardiografii při měření LVM. I celkový počet 197 zařazených nemocných není příliš velký. Zásadním problémem studie je ale fakt, že tříleté sledování dokončilo jen 40 nemocných (po 20 v obou skupinách), což výrazně ovlivňuje statistická data. Kromě měření LVM je ve studii poměrně málo pozornosti věnováno vztahu korekce anémie a rychlosti progrese do renálního selhání a parametrům kvality života.

I když tato studie nepotvrdila jednoznačně příznivý efekt včasné terapie EPO na zpomalení progrese (či dokonce na regresi) LVM, některé další práce týkající se predialyzovaných nemocných pozitivní vliv této léčby na zmenšení LVH potvrdily (Hayashi a spol., 2000; Portoles a spol., 1997).

Otázkou ale zůstává, zda je na místě úplná normalizace koncentrací hemoglobinu, či zda ke zlepšení výše popsaných parametrů přispívá byť jen částečná korekce anémie. Některé práce ukazují, že hodnoty Hb kolem 120 g/l nejsou spojeny s menší progresí změn na myokardu (včetně LVH) v porovnání s hodnotami Hb kolem 90–100 g/l (Roger a spol., 2005). Podobné celkové závěry přinesla i studie CREATE (Eckardt a spol., 2005). Pokud se ale v této studii nemocní rozdělili do podskupin podle velikosti srdeční masy (LVM index), pak se ukázalo, že po dvouletém sledování došlo ke stabilizaci (či dokonce regresi) LVM indexu právě ve skupině, kde byla anémie korigována léčbou.

Odmyslíme‑li vliv terapie EPO na LVH či LVM, je nepochybné, že léčba EPO u většiny pacientů v predialýze (i u dialyzovaných) významnězlepšuje kvalitu života, snižuje symptomy anémie, jako únavu, slabost a nevýkonnost. Dále také pozitivně ovlivňuje rychlost progrese CHRI a zpomaluje vývoj do terminálního selhání ledvin (Gouva a spol., 2004). Tento efekt je pravděpodobně dán nejen zvýšením hodnot Hb, ale zřejmě i na hemoglobinu nezávislém účinku, který je nejspíše zprostředkován ovlivněním apoptózy ne‑hemopoetických buněk a snížením produkce růstových a profibrogenních faktorů.

  • Kategorie: Komentované články
  • Klíčová slova: anemie