Nefrotoxicita navozená cyklosporinem

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Tostivint I, du Montcel ST, Jaudon MC, Mallet A, Le Hoang P, Bodaghi B, Deray G, Bagnis CI. Renal outcome after ciclosporin‑induced nephrotoxicity. Nephrol Dial Transplant 2007;22:880–885.

Autoři článku řeší problematiku nefrotoxicity navozené léčbou cyklosporinem A (CyA) – především z hlediska její reverzibilní a ireverzibilní složky.

Úvod: Přestože stoupá dostupnost nových léků, zůstává cyklosporin A úhelným kamenem imunosupresivní léčby na poli solidních orgánových transplantací a imunitních chorob včetně uveitidy. Hlavním nežádoucím účinkem je nefrotoxicita, závislá na dávce. V případě ledvin, které byly v předchozím období nepoškozeny, dochází záhy k 30% poklesu glomerulární filtrace (GF). Současně lze pozorovat vysokou incidenci arteriální hypertenze – až u 80 % pacientů. Také u pacientů s autoimunitní uveitidou je léčba cyklosporinem A v dávce 3–5 mg/kg/den provázena 30% poklesem GF. Léčba CyA vede k akutnímu hemodynamickému intrarenálnímu účinku a dále způsobuje fixované poškození arteriol, na jehož podkladě se vyvíjí ischemická nefropatie. Při patologicko‑histologickém vyšetření lze prokázat významný stupeň intersticiální fibrózy, arteriolopatie a tubulární atrofie. Po deseti letech léčby CyA dochází až u 10 % nemocných, zvláště těch s premorbidně poškozenými ledvinami, k rozvoji chronického selhání ledvin. Jeho vznik je však do značné míry vázán na některé specifické faktory poškození ledvin, provázející různé skupiny léčených pacientů – ať již z důvodu premorbidně snížené funkce ledvin, přidružené nefropatie, či souběžně podávané nefrotoxické medikace. Spolehlivé údaje o renální toleranci vůči CyA lze proto získat pouze na podkladě studií zahrnujících osoby, u nichž nejsou ledviny premorbidně poškozeny a nejsou ani ohroženy jinými nefrotoxickými faktory. Cílem studie bylo analyzovat vývoj arteriálního krevního tlaku (TK) a renálních funkcí u souboru nemocných se zadní uveitidou ohrožující zrak před zahájením léčby CyA, v průběhu léčby a po jeho vysazení.

Metody: V letech 1986–2002 bylo do nerandomizované, otevřené, monocentrické studie zařazeno 91 pacientů se zrak ohrožující zadní uveitidou autoimunitní povahy, rezistentní na kortikosteroidy. Cyklosporin A byl podáván v celkové iniciální dávce 3–5 mg/kg/den, rozdělené do dvou denních dávek. Dávka CyA byla postupně snižována v závislosti na ústupu očních zánětlivých změn. Analýza renálních funkcí v průběhu léčby byla zveřejněna v předchozím období (Isnard‑Bagnis, 2002). V této studii byla hodnocena funkce ledvin u podskupiny nemocných s léčbou CyA delší než dva roky a dobou sledování po vysazení CyA > 6 měsíců. Primárním cílem studie bylo posouzení funkce ledvin dle sérových koncentrací kreatininu (Skr) a GF (MDRD formule) v průběhu a po ukončení léčby CyA. Sekundárním cílem bylo zjištění incidence arteriální hypertenze (AH), hyperurikémie a hyperlipidémie. Údajebyly získány po zahájení a ukončení léčby CyA vždy zpočátku po 1, 3, 6 a 12 měsících a poté v ročních intervalech do ukončenístudie. Statistická analýza: S ohledem na známý duální účinek CyA na ledviny (akutní hemodynamický, s předpokladem reverzibility a chronická intersticiální fibróza, s předpokladem ireverzibility) byla testována hypotéza, že funkce ledvin se mění časem v závislosti na obou komponentách. Byl zvolen předpoklad, že ireverzibilní pokles GF je závislý na kumulativní dávce a reverzibilní účinek na denní dávce CyA a že dochází k aditivnímu působení obou složek. Analýzy byly založeny na smíšených lineárních modelech s exponenciálními rychlostními parametry, založenými na dosažení maximální pravděpodobnosti.

Výsledky: 27 pacientů léčených po dobu 60 ± 34 měsíců (CyA 5,1 ± 2,5 mg/kg/den) bylo sledováno po dobu 56 ± 42 měsíců po vysazení CyA. Vstupně nebyla u žadného z pacientů přítomna proteinurie. Žádný pacient nebyl léčen nefrotoxickými léky, u 10/27 (37 %) byly podávány kortikosteroidy. Vstupní průměrná hodnota Skr byla 81,0 ± 13,6 µmol/l, maximální průměrná hodnota Skr v době léčby CyA byla 129,4 ± 29,7 µmol/l a průměrná hodnota Skr po 12 měsících od vysazení byla 89,5 ± 10,2 µmol/l. Reverzibilní účinek CyA byl vyhodnocen jako vzestup Skr o 9,36 ± 6,37 μmol/l na obdrženou dávku 100 mg CyA/na den a pokles GF o 6,0 ± 3,7 ml/min/1,73 m2 na 100 mg CyA/den (p < 0,0001). Ireverzibilní účinek byl vyhodnocen jako vzestup Skr o 2,7 ± 4,1 μmol/l) na obdrženou kumulativní dávku 100 g CyA (p < 0,007) a pokles o 3,3 ± 3,9 ml/min/1,73 m2 GF na 100 g CyA. Před zahájením léčby CyA mělo 5/27 nemocných arteriální hypertenzi; během léčby mělo AH 19/27 nemocných a ke konci sledování mělo arteriální hypertenzi 21/27 nemocných. Během léčby CyA došlo k vzestupu koncentrací kyseliny močové, cholesterolu a triglyceridů v krvi a k jejich normalizaci po ukončení léčby.

Diskuse: Tato práce navazuje na předchozí analýzu, prokazující, že u nemocných léčených CyA pro uveitidu dochází k poklesu GF (Isnard‑Bagnis, 2002). Navržený model renálního poškození způsobeného CyA zohledňuje obě jeho složky (reverzibilní + ireverzibilní) a umožňuje kvantifikovat vztah mezi rozsahem poškození a podanou dávkou CyA. Vzhledem k tomu, že ke zlepšení renálních funkcí dochází v poměrně dlouhém odstupu (6–12 měsíců) od vysazení CyA, lze předpokládat, že se postupná úprava uskutečňuje nejen na vrub zrušení hemodynamického efektu zprostředkovaného CyA, ale také v důsledku remodelace lézí způsobených CyA. Ve prospěch možné reverzibility chronických CyA lézí (a především lézí cévních) svědčí některé experimentální práce na zvířecích modelech (Li, 2003; Kang, 2001) i některé zkušenosti z oblasti transplantací ledvin (Morozumi, 1992). Limitací studie je absence kontrolního souboru i chybění histologického korelátu k získaným údajům. Studie má klinický význam zvláště z důvodu rozšiřujících se indikací k léčbě CyA (chronická urtika, chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie, refrakterní astma atd.).

Komentář

Komentář: Prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc.

U řady solidních orgánových transplantací (např. ledvin, srdce, plic) je funkce ledvin nezřídka snížena před zahájením léčby CyA a dochází k dalšímu multifaktoriálnímu poškození v průběhu potransplantačního období. U revmatoidní artritidy a psoriázy může dojít k poškození ledvin v důsledku souběžného podávání nefrotoxických léků či následkem přidružené nefropatie (např. AA amyloidózy, tubulointersticiální nefritidy či IgA nefropatie). U diabetu mohou být změny v GF vázány na přítomnost diabetické nefropatie. Z uvedených důvodů vyplývá, že pro získání údajů o nefrotoxickém účinku CyA, „odfiltrovaném“ od jiných nox, je vhodné analyzovat soubor nemocných, u nichž jsou ledviny před zahájením léčby CyA zdravé a CyA představuje izolovaný inzult působící toxicky na ledviny. Ve využití tohoto modelového prostředí a dlouhodobém sledování nemocných nejen v průběhu léčby CyA, ale též po ukončení léčby, lze spatřovat silnou stránku komentované studie. Jelikož histologické ověření charakteru funkčního renálního poškození nebylo standardní součástí protokolu studie (nicméně bylo uskutečněno u několika pacientů v rámci předchozí studie), lze pouze usuzovat (z analogie jiných studií zaměřených na nefrotoxický efekt CyA), že akutní forma (reverzibilní) měla povahu renální vazokonstrikce, a chronickou formu (ireverzibilní) charakterizovaly vazokonstrikce + vývoj strukturálních změn zahrnujících arteriolopatii a tubulointersticiální fibrózu. I přes limitace studie (vyjádřené v diskusi článku) lze ze získaných údajů vyvodit: i u jinak intaktních ledvin je třeba počítat nejen s nefrotoxickým účinkem CyA v obecné rovině, ale též konkrétně s chronickým (ireverzibilním) dopadem CyA na funkci ledvin; k určité reparaci renálních funkcí může dojít v poměrně dlouhém odstupu od ukončení léčby CyA (6–12 měsíců), přičemž v rámci reparace lze předpokládat i účast remodelačních dějů v ledvinách; ireverzibilní pokles GF je závislý na kumulativní dávce a reverzibilní účinek na denní dávce CyA, přičemž působení obou složek může mít aditivní účinek.

Z historické perspektivy lze konstatovat, že zatímco projevy akutní (nefro)toxicity se v rámci léčby CyA u transplantovaných orgánů podařilo postupnými úpravami (resp. především snižováním dávky a snahou o udržení látky uvnitř terapeutického okna) snížit jak v počtu, tak i závažnosti, chronická nefrotoxicita zůstává závažným problémem. Tento problém vystupuje do popředí tím spíše, že v řadě případů a indikací je sice léčbou CyA dosaženo remise, avšak po vysazení CyA dochází k opětovnému relapsu, vyžadujícímu další léčbu. Vývoj postupného rozpoznávání nebezpečíchronické nefrotoxicity u CyA (a kalcineurinových inhibitorů obecněji) shrnul recentně J. R. Chapman (2006) v článku, vtipně nazvaném „Nefrotoxicita CyA: krátkodobý zisk, dlouhodobá bolest/ ztráta?“. Současné cesty k řešení chronické nefrotoxicity CyA jsou v zásadě dvě: 1) snaha o uplatnění všech známých opatření k prevenci nefrotoxicity (vhodná indikace, dávkování, monitorace hladin, lékové interakce! atd.); 2) snaha o částečné či úplné vyloučení CyA z arzenálu imunosupresivních léků (např. nahrazením léky či kombinacemi léků obsahujícími nová imunosupresiva typu mykofenolát mofetilu, sirolimu aj.). Při přesnějším pochopení mechanismů nefrotoxicity lze očekávat tvorbu účinnějších preventivních a léčebných taktik zaměřených na omezení nefrotoxicity při užití CyA (Bobadilla, 2007).

Komentář: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.

Cyklosporin A (CyA) byl zaveden do terapeutických schémat po orgánových transplantacích v osmdesátých letech a rychle se stal imunosupresivem první volby (Bennett a spol., 1996). Později byly indikace cyklosporinu rozšířeny i na některá autoimunitní onemocnění a primární renální onemocnění (Feutren, Mihatsch, 1992). Avšak tyto úspěchy byly spojeny se vzrůstajícím výskytem renální dysfunkce. V roce1984 byl Myers a spol. první, kdo upozornil na výskyt renálního postižení u 17 nemocných po transplantaci srdce léčených CyA v porovnánís 15 nemocnými léčenými azathioprinem; dva nemocní léčení cyklosporinem dokonce dospěli do nezvratného selhání funkce ledvin. Tato první studie byla kritizována pro použité vysoké dávky CyA (17 mg/kg), avšak i následné studie, ve kterých byly použity již nižší dávky, potvrdily tato původní pozorování (Myers a spol., 1988). Od průkopnické Myersovy práce bylo publikováno více než 1 600 prací zabývajících se nefrotoxicitou CyA. Ojo a spol. (2003) recentně prokázali, že chronické selhání ledvin (GFR < 29 ml/min/1,73 m2) se vyvine během prvních tří let u 16,5 % z 69 321 nemocných, kteří podstoupili non‑renální transplantace v USA v letech 1990–2000. Přitom 60,3 % z této velké kohorty nemocných bylo léčeno CyA a 28,1 % tacrolimem – novějším kalcineurinovým inhibitorem. Výše komentovaný příspěvek je dalším dokladem o tom, že cyklosporinová nefrotoxicita není dosud uspokojivě vyřešena a je problémem i po více než dvaceti letech zkušeností. I když přibývá poznatků o rizikových faktorech spojených s nefrotoxicitou CyA (Hošková a spol., 2007) a i když její patogeneze je téměř známa (Vítko, Viklický, 2004), naděje na její rychlé vyřešení jsou asi malé. To proto, že dosud žádné studie neprokázaly, že bychom se mohli po orgánových transplantacích bez cyklosporinu (nebo tacrolimu) zcela obejít. Proto se zatím řeší spíše otázka, zda vůbec a kdy je bezpečné CyA z terapie vysadit a nahradit jej jiným, méně toxickým preparátem. Jinou šancí je farmakogenetický přístup, kdy již před samotnou transplantací (nebo zahájením terapie u netransplantačních indikací) můžeme odhadnout, kdo z nemocných bude mít s dlouhodobou léčbou CyA problémy. Chronické selhání ledvin je u skupiny nemocných po non‑renálních transplantacích spojeno se zvýšenou mortalitou – podobně jako u běžné populace. Péče o tyto nemocné je extrémně drahá, a tak i po dvaceti letech zůstává nefrotoxicita CyA aktuálním problémem současné medicíny.

Literatura

Literatura: Prof. MUDr. Miroslav Merta, CSc.

Literatura: Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.