Srovnání mortality hemodialyzovaných pacientů při léčbě kalciovými vazači fosfátu a sevelamerem

Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2007;71:438–441.

Je známo, že u pacientů léčených hemodialýzou se vyvíjejí rozsáhlé kalcifikace koronárních tepen (KKT). Riziko vývoje kalcifikací a riziko mortality je podmíněno poruchou minerálů a je v přímé vazbě na sérové koncentrace vápníku a fosforu a kalcio‑fosfátový součin. Ačkoli bylo na podkladě některých recentních studií prokázáno, že u nemocných léčených hemodialýzou (HD) lze dosáhnout snížení rozsahu kalcifikací při léčbě sevelamerem ve srovnání s kalciovými vazači fosfátu (studie RINDT; Block, 2005), nebylo dosud zřejmé, zda se tento účinek uplatní také klinicky. V návaznosti na tyto úvahy bylo cílem této studie zjistit vztah mezi druhem fosfátového vazače (obsahujícího kalcium versus sevelamer), kalcifikacemi koronárních tepen vyhodnocenými pomocí výpočetní tomografie využívající pohyblivého paprsku elektronů dopadajícího řízeně na fixní anodu (EBCT) a mortalitou v souboru incidentních HD pacientů. Primárním cílem této randomizované studie bylo zjištění rozdílu ve výskytu KKT po 18 měsících léčby, sekundárním cílem – při dalším období navazujícím na první fázi studie – bylo stanovení všech příčin mortality.

Soubor a metody: V období od září 2000 do prosince 2002 bylo 129 dospělých jedinců nově zařazených do HD léčby randomizováno do skupiny nemocných léčených sevelamerem a skupiny léčených fosfátovými vazači obsahujícími kalcium. První fáze studie trvala 18 měsíců a měla charakter otevřené klinické studie zaměřené na posouzení účinku fosfátových vazačů na progresi KKT, vyhodnocené prostřednictvím EBCT. Výsledky studie byly zveřejněny již v minulosti (studie RINDT). Po ukončení této fáze byli nemocní (n = 127, dva jedinci vyřazeni pro nehodnotitelná vstupní EBCT) nadále léčeni takovými fosfátovými vazači, které jim doporučili jejich ošetřující lékaři, a sledováni s ohledem na možný vznik úmrtí až do prosince 2005 (medián doby sledování 44 měsíců). Laboratorní a zobrazovací metody: EBCT bylo provedeno při použití scanneru C‑150 metodikou popsanou již dříve. KKT bylo vyhodnoceno na podkladě Agatsonova kalciového skóre (Agatson, 1990). Statistická analýza: V rámci druhé fáze studie zaměřené na zjištění mortality byla vypočtena incidence mortality uvnitř obou skupin (sevelamer vs. fosfátové vazače neobsahující kalcium); další analýzy uvnitř obou skupin byly uskutečněny na testování vlivu obecně známých mortalitních faktorů (věk, etnikum, pohlaví, DM, albumin, Kt/V) či těch proměnných, které byly prokázány jako významné při jednorozměrové analýze (typ fosfátových vazačů, výchozí kalciové skóre, anamnéza aterosklerotického kardiovaskulárního postižení a C‑reaktivní protein).

Výsledky: Vstupní charakteristika obou porovnávaných skupin se významně nelišila. Ke konci hodnoceného období bylo zaznamenáno celkem 34 úmrtí: 11 ve skupině se sevelamerem a 23 ve skupině s vazači obsahujícími kalcium. Významným prediktorem mortality se prokázalo být vstupní kalciové skóre. Po standardizaci vzhledem k věku, etniku, pohlaví a přítomnosti diabetu bylo možno prokázat vzestup mortality v závislosti na výchozím kalciovém skóre (p = 0,002). Ve srovnání s nemocnými léčenými fosfátovými vazači obsahujícími kalcium (5,3/100 pacientských let, interval spolehlivosti [IS] 2,2–8,5) byla mortalita u nemocných léčených sevelamerem (10,6/100 pacientských let, IS 6,3–14,9) významně nižší (p = 0,05). Vyšší riziko úmrtí u nemocných léčených fosfátovými vazači obsahujícími kalcium ve prospěch nemocných léčených sevelamerem se prokázalo i po standardizaci vzhledem k mnohočetné proměnné (věk, etnikum, pohlaví, DM, albumin, Kt/V, přítomnost aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, C‑reaktivní protein) (p = 0,02).

Diskuse: Výsledky této analýzy, představující sekundární cíle randomizované klinické studie, lze shrnout v tom směru, že výchozí kalciové skóre a výběr fosfátového vazače (obsahujícího kalcium versus sevelamer) jsou nezávislými faktory predikce mortality u jedinců, u nichž je nově zahajována HD léčba. Ačkoli je dobře známa skutečnost, že výskyt cévních kalcifikací stoupá s vývojem chronického onemocnění ledvin, byla dosud realizována pouze jedna mortalitní studie používající hodnocení KKT metodou EBCT (Matsuoka, 2004). Současná studie potvrzuje, že závažnost KKT (vyjádřená výchozí hodnotou kalciového skóre > 400) vede k výraznému (více než čtyřnásobnému) zvýšení rizika mortality – a to bez ohledu na typ použitého vazače fosfátů Další neméně závažný výstup ze studie představuje závěr, že samotná léčba sevelamerem je spojena s významným (dvojnásobně nižším) výskytem mortality ve srovnání s fosfátovými vazači obsahujícími kalcium. K potenciálním limitacím studie patří: určité odlišnosti v základních charakteristikách studovaného souboru proti běžné incidentní populaci HD nemocných (např. nižší průměrný věk); nekonzistentnost z hlediska podaného typu fosfátového vazače (možnost jejich změny po 18 měsících trvání primární studie). Uspořádání studie neumožnilo podat jednoznačné vysvětlení o možném mechanismu příznivého účinku sevalameru (působením na koncentrace celkového a LDL cholesterolu?). Závěry studie vyznívají ve prospěch přednostního použití sevelameruu nemocných s kalcifikací koronárních tepen, formulovaného v rámci doporučených postupů NKF/DOQI (NKF, 2003).

Komentář

Význam studie Blocka a spol. spočívá především v tom, že je jednou z mála prací zabývajících se klinickým dopadem přítomnosti kalcifikace koronárních tepen na mortalitu nemocných v hemodialyzačním léčení. Takovýchto „tvrdých dat“ je k dispozici dosud velmi málo, což je zvláště důležité pro diskusi o optimální léčbě hyperfosfatémie u těchto nemocných. V uplynulých letech bylo prokázáno, že léčbou sevelamerem lze dosáhnout obdobně účinné kontroly hyperfosfatémie jako při léčbě kalcium acetátem, avšak při nižším výskytu KKT – jak u prevalentních (studie Treat To Goal, Chertow, 2002), tak incidentních (studie RINDT) HD pacientů. Výsledkykomentované studie, která představuje post hoc analýzu pacientů zařazených v předchozím období do studie RINDT, nejen že potvrzují klinický význam KKT (dopad na mortalitu), ale – snad poněkud překvapivě – příznivý efekt léčby sevelamerem na přežívání i bez ohledu na KKT. Tyto závěry jsou v určitém rozporu s výsledky studie DCOR (Suki, 2006), v níž nebyly prokázány rozdíly v mortalitě mezi oběma léčebnými alternativami. Zčásti lze rozdílnost obou výstupů přičíst na vrub odlišnému uspořádání či charakteristice obou studií (komentovaná studie versus DCOR: incidentní versus prevalentní pacienti, doba sledování 20 versus 44 měsíců). Některé limitace studie byly zmíněny v diskusi komentovaného článku, navíc lze jistě poukázat na relativně malý rozsah souboru či na skutečnost, že příčiny úmrtí nejsou obšírněji rozvedeny. Jistě vyvstává otázka, jakým mechanismem vysvětlit příznivý účinek sevelameru přesahující patrně samotný efekt na KKT. V tomto směru se může pravděpodobně uplatnit některý z pleiotropních účinků sevelameru (Nikolov, 2006). K těmto klinicky příznivým účinkům patří snižování LDL cholesterolu, protizánětlivý účinek, snižování sérových koncentrací kyseliny močové a útlum oxidačního stresu, zlepšení kostního zdraví a zvýšení sérových koncentrací fetuinu A. Největší pozornost byla věnována především hypolipidemickému účinku. Působením sevelameru dochází až k 35% poklesu LDL cholesterolu. Ve studii RINDT korelovaly průměrné koncentrace LDL cholesterolu s celkovou hodnotou kalciového skóre. Sevelamer patrně působí hypolipidemicky přes svou roli vazače žlučové kyseliny (Nikolov, 2006). Je třeba však upozornit, že není jednoznačně známo, nakolik je významný vztah mezi poruchou lipidového spektra a vývojem KKT u HD pacientů. Výsledky studie 4D, která porovnávala účinek atorvastatinu proti placebu na vývoj kardiovaskulárních komplikací u 1 255 HD nemocných s diabetem 2. typu, vyzněly totiž nepříliš pozitivně. Otestovat hypotézu, zda při dosažení a udržení totožné koncentrace LDL cholesterolu nebude prokazatelný rozdíl v progresi KKT mezi pacienty léčenými kalcium acetátem a sevelamerem, by měla právě probíhající studie CARE‑2. Jelikož zánětlivý stav, oxidační stres a cévní kalcifikace představují vzájemně propojené faktory, přispívající ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě, může se příznivé působení sevelameru na kardiovaskulární děje uplatňovat různými mechanismy postihující tyto procesy, ať již izolovaně, či případně komplexně.

Studie představuje přínos pro výzkum patogeneze kalcifikace koronárních tepen. V rámci předchozí studie RINDT bylo možno prokázat zvýšené hodnoty kalcia a zvýšený výskyt epizod hyperkalcémie u nemocných léčených kalcium acetátem (ve srovnání se sevelamerem), jejichž původ bylo možno nejsnáze vysvětlit právě odlišným (zvýšeným) obsahem kalcia v podávané medikaci. Recentně byl poodhalen mechanismus nepříznivého účinku kalcia za pomoci in vitro modelů, ve kterých bylo možno pozorovat, že zvýšené koncentrace kalcia urychlují a zvýrazňují mineralizaci lidských svalových buněk cestou natrium‑dependentního kotransportu fosfátů (Evenepoel, 2007). Pochopení patogeneze KKT a objasnění mechanismu působení sevelameru na KKT a na kardiovaskulární děje má samozřejmě svůj praktický výstup pro diskusi o optimální léčbě hyperfosfatémie u HD pacientů. Okamžitá a celoplošná implementace takových (doporučených) postupů, které by fakticky znamenaly nahrazení vazačů fosfátů obsahujících kalcium nekalciovými vazači se zdá v současné době být ekonomicky poměrně náročná. White a spol. se pokusili vyhodnotit tuto finanční náročnost této léčby u souboru 416 HD pacientů a došli k závěru, že přes 50 % nemocných by při striktním dodržení guidelines splňovalo odborná kritéria pro nasazení léčby sevelamerem a že vícenáklady na tuto léčbu by představovalo přibližně 500 000 US dolarů ročně (White, 2007). Proto je důležité nalézt ty fáze onemocnění či určit ty skupiny HD nemocných, u nichž by bylo použití této léčby nejracionálnější a bylo by spojeno s maximálním využití jeho účinku.

Literatura