Vysoká dávka antagonisty angiotensinu může být více renoprotektivní než standardní dávka
Aranda P, Segura J, Ruilope LM, et al. Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies. Am J Kidney Dis 2005;46:1074–1079.
Renoprotektivní účinek inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu i blokátorů receptorů AT1 pro angiotensin II (antagonistů angiotensinu) byl přesvědčivě demonstrován v řadě velkých randomizovaných prospektivních klinických studií jak u pacientů s diabetickou nefropatií (Parving et al., 2001; Lewis et al., 2001), tak i u nediabetických onemocnění ledvin. Inhibitory ACE či antagonisté angiotensinu ale obvykle riziko progrese chronického onemocnění ledvin jen snižují (o 30–50 %), chronická renální insuficience tedy přes léčbu těmito léky u většiny pacientů dále (byť pomaleji, resp. u menší části pacientů) progreduje do terminálního selhání ledvin. Jedním z důvodů může být nekompletní blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron, která by mohla být zlepšena např. kombinací inhibitorů ACE s antagonisty angiotensinu (Nakao et al., 2003) nebo s antagonisty aldosteronu. Současné dávky antagonistů angiotensinu mohou být dle některých prací nedostatečné, blokují jen cca 40 % receptorů AT1 (Forclaz et al., 2003). Zvýšení dávky antagonisty angiotensinu by tak mohlo mít podobný účinek jako kombinace antagonisty angiotensinu s inhibitorem ACE.
V komentované španělské studii bylo 78 hypertenzních nediabetických pacientů (71,8 % mužů) starších 18 let (průměrného věku 43,5 ± 13,2 let) s biopticky prokázanou chronickou proteinurickou nefropatií randomizováno ke standardní (80 mg jednou denně) nebo vysoké (80 mg 2× denně) dávce telmisartanu a sledováno po dobu 24,6 ± 2,2 měsíce. Před zahájením vlastní studie byli pacienti ponecháni čtyři týdny na své původní antihypertenzní medikaci s výjimkou inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu, v průběhu sledování bylo možno k doporučené dávce telmisartanu přidat jakoukoli další antihypertenzní medikaci s výjimkou inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu tak, aby bylo dosaženo cílového krevního tlaku nižšího než 130/80 mm Hg. Pacientům bylo doporučeno omezení soli (na 4–6 g denně) a bílkovin (0,7–0,8 g/kg/den) v dietě.
Pacienti v obou skupinách se vstupně nelišili věkem, zastoupením pohlaví, BMI, výší krevního tlaku (134,3 ± 13 vs. 138,1 ± 13 mm Hg), renální funkcí ani proteinurií a měli srovnatelnou kontrolu krevního tlaku i v průběhu sledování. Rovněž zastoupení glomerulopatií bylo v obou skupinách podobné (IgA nefropatie 42,5 % vs. 44 %, membranózní nefropatie 27,5 % vs. 23,7 %, fokálně segmentální glomeruloskleróza 10 % vs. 10,5 % a nefroskleróza 20 % vs. 21,1 %). Z dalších antihypertenziv podávaných k dosažení cílového krevního tlaku užívalo 52,5 %, resp. 57,9 % pacientů diuretika, často se používaly také blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory. Pacienti v obou skupinách se nelišili ani v zastoupení jednotlivých skupin antihypertenziv, ani v počtu užívaných antihypertenziv, ani v užívání statinů, allopurinolu a antiagregancií.
Ve skupině léčené 80 mg telmisartanu denně stoupla v průběhu sledování sérová koncentrace kreatininu významně ze 141 ± 52 na 239 ± 80 μmol/l (p < 0,01), zatímco u pacientů léčených 160 mg telmisartanu denně se koncentrace kreatininu v průběhu sledování významně nezměnila (141 ± 62 vs. 141 ± 71 μmol/l). Podobně u pacientů na standardní dávce telmisartanu klesla v průběhu sledování významně clearance kreatininu z 1,13 ± 0,50 na 0,83 ± 0,57 ml/s/1,73 m2 (p < 0,01), u pacientů na vyšší dávce telmisartanu se clearance kreatininu v průběhu sledování významně nezměnila (67 ± 38 vs. 74 ± 38 ml/s/1,73 m2).
Pokles proteinurie v průběhu sledování byl významný v obou skupinách, byl však statisticky významně vyšší u pacientů na vyšší dávce telmisartanu. Proteinurie nižší než 0,3 g/24 h dosáhlo na konci doby sledování jen 15 % pacientů léčených standardní dávkou telmisartanu ve srovnání se 40 % pacientů léčených vyšší dávkou telmisartanu. Sérové koncentrace lipidů ani kalémie se v obou skupinách v průběhu sledování významně nelišily. Nežádoucí účinky telmisartanu se vyskytovaly v obou skupinách léčených pacientů stejně často (15 % vs. 13,2 %). Vyšší dávka telmisartanu má tak dle autorů větší antiproteinurický i renoprotektivní účinek.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Andersen S, Rossing P, Juhl TR, et al. Optimal dose of losartan for renoprotection in diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1413–1418.
- Forclaz A, Maillard M, Nussberger J, et al. Angiotensin II receptor blockade: is there truly a benefit of adding an ACE inhibitor? Hypertension 2003;41:31–36.
- Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860.
- Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): A randomised controlled trial. Lancet 2003;361:117–124.
- Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870–878.
- Rossing K, Christensen PK, Hansen BV, et al. Optimal dose of candesartan for renoprotection in type 2 diabetes patients with nephropathy: A double blind randomised crossover study. Diabetes Care 2003;26:150–155.
- Schmieder RE, Klingbeil AU, Fleischmann EH, et al. Additional antiproteinuric effect of ultrahigh dose candesartan: a double-blind, randomized, prospective study. J Am Soc Nephrol 2005;16:3038–3045.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: inhibitory systému RAA
Renoprotektivní účinek inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu je sice nepochybně klinicky velmi významný, ale relativně neuspokojivý, značná část pacientů přes tuto léčbu stále progreduje do terminálního selhání ledvin. Důvodem může být nedostatečná inhibice účinků angiotensinu II. V nedávno publikované studii ukázal Forclaz, že při podávání telmisartanu v dávce 80 mg denně je blokováno jen cca 40 % receptorů AT1, zatímco při podávání 160 mg denně v jedné denní dávce je to 57 % a při podávání 160 mg denně rozděleně ve dvou denních dávkách je to již 64 %. Doporučovaná standardní dávka inhibitorů ACE či antagonistů angiotensinu tak může být nedostatečná.
U proteinurických pacientů s diabetem 2. typu nevedlo zvýšení dávky losartanu ze 100 mg na 150 mg denně (Andersen et al., 2002), ani candesartanu ze 16 mg denně na 32 mg denně (Rossing et al., 2003) k většímu antihypertenznímu a antiproteinurickému účinku. V nedávno publikované studii ale prokázali Schmieder et al. (2005) u pacientů s nediabetickými chronickými proteinurickými nefropatiemi, že zvýšením dávky candesartanu z běžně doporučovaných 16 mg denně na 64 mg denně (ale nikoli jen 32 mg denně) lze po třech měsících snížit proteinurii dále z 2,54 na 1,41 g/24 h, aniž by současně došlo k poklesu krevního tlaku. Výraznější antiproteinurický účinek zvýšené dávky tak může záviset na typu renálního onemocnění (diabetické vs. nediabetické onemocnění ledvin) a na podávané dávce antagonisty angiotensinu (k dosažení většího antiproteinurického účinku může být potřebné výraznější zvýšení dávky antagonisty angiotensinu než ve výše citovaných studiích). Forclaz např. ukázal (2003), že 200 mg losartanu inhibovalo receptor AT1 efektivněji než 150 mg losartanu.
Komentovaná studie poskytuje mnohem cennější údaje než kterákoli ze tří posledně zmíněných. Vyšší dávka telmisartanu byla v této studii podávána nejen několik měsíců, ale v průměru déle než dva roky a hlavním sledovaným parametrem nebyl antiproteinurický účinek, ale vliv na stabilizaci renální funkce. Příznivý renoprotektivní účinek byl navíc spojen se srovnatelnou tolerancí jako léčba nižší dávkou. Nevýhodou studie je poměrně malý počet sledovaných pacientů a relativně krátká doba sledování s tím, že oba tyto parametry nebyly předem definovány. Komentovaná studie naznačuje, že inhibitory ACE a antagonisté angiotensinu mají větší renoprotektivní účinek než ten, který je t.č. využíván.
Velké randomizované studie by měly porovnat vysoké (event. velmi vysoké) dávky antagonistů angiotensinu (event. inhibitorů ACE) s jinými nadějnými postupy (kombinací inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu a/nebo kombinaci těchto léků s antagonisty aldosteronu).
V běžné klinické praxi bychom mohli zkusit opatrně titrovat dávky antagonistů angiotensinu u pacientů, u nichž přetrvává proteinurie > 2 g/24 h i přes léčbu standardní dávkou léku za současného pečlivého monitorování jejich možných nežádoucích účinků (hyperkalémie, zhoršení renální funkce u pacientů s nediagnostikovanou stenózou renální tepny). Taková léčba by nepochybně měla být realizována pouze ve specializovaných nefrologických poradnách.