Asymetrický dimethylarginin jako cíl farmakoterapie

Asymetrický dimethylarginin (ADMA) je syntetizován methylací argininu z proteinového zbytku enzymem protein-arginin-transferázou (PRMT), a vzniká tedy při proteolýze. ADMA je kompetivní inhibitor NO syntázy a může významně snížit účinek NO. ADMA se vylučuje renální exkrecí nebo je metabolizován prostřednictvím dimethylarginin- dimethylaminohydrolázy (DDAH) na citrulin a dimethylamin. Vedle ADMA se PRMT účastní na syntéze dvou dalších methylargininů, tj. nomomethylargininu (L-NMMA) a syntetického dimethylargininu (SDMA). L-NMMA inhibuje také NO syntázu, ale jeho koncentrace v cirkulaci je mnohem nižší než u ADMA. SDMA je z tohoto aspektu inaktivní. Plazmatická koncentrace ADMA je významně zvýšena u nemocných v chronické renální insuficienci a selhání, ale také po transplantaci ledviny v závislosti na funkci ledviny.

Střední zvýšení ADMA bylo opakovaně popsáno u řady dalších chorob a metabolických odchylek, jako jsou hyperlipidémie, diabetes mellitus, arteriální hypertenze, hyperhomocysteinémie či srdeční selhání. Bylo opakovaně prokázáno, že zvýšená koncentrace ADMA pozitivně koreluje s markery aterosklerózy, jako je např. tloušťka intimy-medie karotické arterie a má i prediktivní hodnotu pro akutní kardiovaskulární komplikace v prospektivních studiích.

Teoreticky může docházet ke zvýšení ADMA čtyřmi mechanismy: 1) zvýšenou methylací proteinů enzymem PRMT, 2) akcentovanou proteolýzou a vznikem preformovaných methylargininů, 3) porušenou renální exkrecí a 4) poruchou metabolismu DDAH.

Ke zvýšení ADMA může dojít po hypervolemických stavech, jakou jsou srdeční a renální selhání či zvýšený přísun soli. Také u hyperkatabolických stavů (např. endotoxémie, hyperparathyreóza, rhabdomyolýza) byly zjištěny zvýšené hodnoty plazmatické ADMA. Porušená renální eliminace vede k retenci a zvýšení hodnot ADMA při snížení funkce ledvin, ale může se také podílet na zvýšení ADMA při hemoragickém či septickém šoku. Zdá se však, že celkově je nejčastějším mechanismem vedoucím k akumulaci ADMA porušený metabolismus DDAH, na kterém se mohou podílet i aktivity prozánětlivých cytokinů, a vedou k vyšším hodnotám u nemocných s jaterní dysfunkcí.

NO, produkovaný kontinuálně endoteliálními buňkami, je základním antiaterogenním faktorem: inhibuje oxidaci LDL, redukuje adhezi monocytů k endoteliím a proliferaci buněk hladké svaloviny či snižuje aktivitu krevních destiček. Naopak ADMA stimuluje řadu procesů spojených s aterosklerózou, jako je zvýšená adhezivita monocytů, exprese proinflamačních a chemotaktických faktorů, akumulace oxidovaných LDL v makrofázích apod. U nemocných v chronické renální insuficienci je zvýšení ADMA doprovázeno i zvýšením SDMA.

Účinek léků na metabolismus ADMA

1. Inhibitory ACE, blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (ARB) a antagonisté aldosteronu jsou látky určené hlavně k léčbě hypertenze, srdečního selhání a ovlivnění proteinurie u nefrologicky nemocných. Ačkoli bylo v řadě studií prokázáno, že podávání těchto látek snižuje plazmatickou koncentraci ADMA, mechanismus, jímž inhibitory RAAS ovlivňují metabolismus ADMA, není dosud jasný. Angiotensin II zvyšuje tvorbu ROS prostřednictvím cévní NADPH oxidázy. Po inaktivaci DDAH prostřednictvím ROS, inhibitorů ACE a ARB mohou ovlivnit ADMA snížením oxidačního stresu.
2. Statiny jsou kompetitivní inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl- koenzym A reduktázy – limitního enzymu biosyntézy cholesterolu. Vedle snížení plazmatické koncentrace cholesterolu zvyšují expresi eNOS, inhibují adherenci leukocytů a destiček k endotelu, proliferaci buněk hladké svaloviny cév a snižují oxidační stres. Ačkoli tedy významně ovlivňují hyperlipidémii a ROS, nebyl dosud prokázán vliv na koncentraci ADMA v krátkodobější studii (jedinou výjimkou byl rosuvastatin v šestitýdenní studii s poklesem ADMA o 18 %).
3. Fibráty – agonisté peroxisomového proliferačního aktivačního receptoru α (PPAR-α) ovlivňující hladinu triglyceridů – neměly ve starších studiích prokazatelný vliv na hladinu ADMA. Nověji se ukázalo, že fibráty mohou koncentraci ADMA snížit. Podání niacinu ovlivňuje též hyperlipidémii; v dávce 1,5–2 g/den po dobu šesti týdnů snížil niacin ADMA o 8–12 %. Možným mechanismem je, že niacin redukuje syntézu methylargininů, protože při metabolismu niacinu je vysoce aktivní methylace (kompetice s methylací proteinů).
   Thiazolidindiony, agonisté peroxisomového proliferačního aktivačního receptoru γ (PPAR-γ), které se podílejí na kontrole diferenciace adipocytů a sacharidovém metabolismu, mohou ovlivněním inzulinové rezistence ovlivnit i koncentrace ADMA (rosiglitazon 4 mg/den týdny + 8 mg/den po 8 týdnů snížil ADMA o 30 %)
4. Estrogeny mohou významně ovlivnit metabolismus ADMA, což souvisí s jejich celkovým ochranným účinkem na kardiovaskulární aparát. Nicméně jejich praktické užití je nevelké a celkový dopad na procesy provázející endoteliální dysfunkci limitované. Fytoestrogeny neměly žádný prokazatelný účinek.
5. Kyselina acetylsalicylová může svým antioxidačním účinkem snížit koncentraci ADMA. Podobný nález byl prokázán i při podávání vitaminů ovlivňujících metabolismus homocysteinu, především pak podávání kyseliny listové (5 g/den týden, dále 1 mg/d po 37 týdnů). Plazmatická koncentrace homocysteinu klesla až o 5 % a ADMA až o 70 %. Při podávání ω-3-polynenasycených mastných kyselin a retinoidů nebyl prokázán významnější vliv na hladinu ADMA. Naproti tomu, podávání rekombinantního lidského erytropoetinu (EPO) bylo spojeno se zvýšením ADMA ve spojení se zvýšenou tvorbou ROS. Tento nález však nebyl nověji prokázán.