Lze snížit riziko vývoje hypertenze léčbou prehypertenzních pacientů antagonisty angiotensinu?
Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med 2006;354:1685–1697.
Systolický krevní tlak v rozmezí 130–139 mm Hg a diastolický krevní tlak ≤ 89 mm Hg nebo diastolický krevní tlak v rozmezí 85–89 mm Hg a systolický krevní tlak ≤ 139 mm Hg je dle posledních amerických doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze (JNC VII, Chobanian et al., 2003) definován jako prehypertenze. Prehypertenze je spojena s rizikem vývoje prvního stadia hypertenze a s vyšším kardiovaskulárním rizikem.
Cílem komentované studie TROPHY (Trial of Preventing Hypertension) bylo zjistit, zda lze léčbou prehypertenze antagonistou angiotenzinu snížit riziko vývoje hypertenze.
Studie měla následující východiska: 1) prehypertenze je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem a pacienti by tak měli profitovat se snížení krevního tlaku, 2) aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron hraje důležitou roli v patogenezi vaskulární hypertrofie a jeho inhibice by tak mohla zabránit rozvoji těchto orgánových změn, 3) přestože by prehypertenze měla být dle současných doporučení léčena změnou životního stylu (snížením váhy, omezením soli v dietě, cvičením a dalšími úpravami diety), je zřejmé, že výskyt prehypertenze v populaci se postupně zvyšuje a širší implementace modifikace stylu života je obtížná a často nepříliš efektivní.
Primárním cílem studie bylo ukázat, že dvouletá léčba candesartanem sníží incidenci hypertenze i dva roky po jeho vysazení. Sekundárním cílem bylo zhodnotit incidenci hypertenze na konci dvouleté léčby prehypertenze candesartanem nebo placebem. Jako vývoj hypertenze bylo hodnoceno zjištění průměrného systolického krevního tlaku > 140 mm Hg a průměrného diastolického krevního tlaku > 90 mm Hg při kterékoli kontrole v průběhu čtyřletého sledování. U pacientů, u nichž došlo k vývoji hypertenze, byla zahájena antihypertenzní léčba metoprololem nebo hydrochlorothiazidem.
Z původně sledovaných 1 904 pacientů bylo randomizováno 809 pacientů s opakovaně naměřeným systolickým tlakem 130–139 mm Hg a diastolickým krevním tlakem do 89 mm Hg nebo s opakovaně naměřeným diastolickým krevním tlakem 85–89 mm Hg a systolickým krevním tlakem 139 mm Hg a méně. Pacienti byli randomizováni k dvouleté léčbě antagonistou angiotensinu candesartanem (409 pacientů) nebo placebem (400 pacientů) a sledováni celkem čtyři roky. Pro analýzu byla k dispozici data od 772 pacientů (391 léčených candesartanem a 381 léčených placebem), průměrný věk těchto pacientů byl 48,5 roku, 59,6 % z nich byli muži, průměrný BMI byl 30, více než 50 % pacientů mělo cholesterol vyšší než 5,2 mmol/l, 40 % pacientů mělo hypertriglyceridémii, průměrná sérová koncentrace kreatininu byl 76 μmol/l bez rozdílu mezi pacienty randomizovanými k léčbě candesartanem a placebem. Průměrný vstupní krevní tlak byl v obou skupinách cca 134/85 mm Hg.
Během prvních dvou let sledování se hypertenze vyvinula u 154 pacientů (40,4 %) v placebové skupině a u 53 pacientů (13,6 %) léčených candesartanem (snížení relativního rizika o 66,3 %, p < 0,001). Po čtyřech letech sledování se hypertenze vyvinula u 240 pacientů (63 %) léčených placebem a u 208 pacientů (53,2 %) léčených dva roky candesartanem (snížení relativního rizika o 15,6 %, p < 0,007).
V prvních dvou letech studie měli pacienti léčení candesartanem o cca 10/5 mm Hg nižší krevní tlak, rozdíl v krevním tlaku ale mezi oběma skupinami perzistoval i po vysazení candesartanu a na konci sledování měli pacienti původně léčení candesartanem ve srovnání s pacienty léčenými placebem o 2,0 mm Hg nižší systolický a o 1,1 mm Hg nižší diastolický krevní tlak.
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 3,5 % pacientů léčených candesartanem a u 5,9 % pacientů léčených placebem.
Během čtyřletého sledování se hypertenze vyvinula u téměř dvou třetin pacientů s prehypertenzí. Léčba candesartanem byla dobře tolerována a snížila významně riziko vývoje hypertenze během doby sledování.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Literatura
- Harrap SB, Van der Merwe WM, Griffin SA, et al. Brief angiotensin converting enzyme inhibitor treatment in young spontaneously hypertensive rats reduces blood pressure longterm. Hypertension 1990;16:603–614.
- Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC7 report. JAMA 2003;289:2560–2572.
- Guidelines Committee: 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011–1053.
- Julius S, Krause L, Schork NJ, et al. Hyperkinetic borderline hypertension in Tecumseh, Michigan. J Hypertens 1991;9:77–84.
- Schunkert H. Pharmacotherapy for prehypertension – mission accomplished? N Engl J Med 2006;354:1742–1744.
- The Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group: Effects of weight loss and sodium reduction intervention on blood pressure and hypertension incidence in overweight people with high-normal blood pressure: the Trial of Hypertension Prevention, phase II. Arch Intern Med 1997;157:657–667.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: hypertenze (vysoký krevní tlak); inhibitory systému RAA
U neléčené hypertenze dochází k vývoji endotelové dysfunkce a hypertrofie arteriol s postupným vzestupem krevního tlaku a přechodem z fáze prehypertenze do fáze hypertenze. Časná fáze vývoje hypertenze je spojena s neuroendokrinními abnormalitami (aktivací sympatického nervového systému a systému renin- angiotensin (Julius et al., 1991). U některých zvířecích modelů hypertenze, např. spontánní hypertenze u potkanů, vede časná krátkodobá léčba hypertenze interferující se systémem renin- angiotensin-aldosteron k celoživotnímu snížení krevního tlaku (Harrap et al., 1990). Autoři předpokládali, že podobně by mohla působit i léčba prehypertenze u lidí.
Výsledky studie potvrdily původní hypotézu autorů komentované studie, že časná léčba prehypertenze může mít příznivý vliv na incidenci hypertenze. Rozdíl ve výskytu hypertenze mezi oběma skupinami byl statisticky významný ještě dva roky po vysazení candesartanu, v neléčené skupině bylo ve srovnání s pacienty léčenými candesartanem o 26,5 % méně osob bez hypertenze.
Na konci dvouletého období byl výskyt nově vzniklé hypertenze u pacientů léčených candesartanem o 66,3 % nižší (absolutní pokles o 26,8 %). Léčbou čtyř pacientů s prehypertenzí tak bylo možno zabránit vzniku hypertenze u jednoho z nich. Farmakologická léčba prehypertenze se z tohoto pohledu jeví účinnější než ovlivnění prehypertenze změnou životního stylu, která během dvouletého sledování vedla k absolutnímu poklesu výskytu hypertenze jen o 8 % (Trial of Hypertension Prevention, 1997).
Dle studie MRFIT mají pacienti s prehypertenzí relativní riziko fatální koronární příhody 1,61 a cévní mozkové příhody 2,14. Vzhledem k tomu, že léčba antagonistou angiotensinu je účinná a současně i dobře tolerovaná a efekt režimových opatření je zřejmě nedostatečný, může být v budoucnu farmakologická léčba i u prehypertenze léčbou volby. Asi nejvýznamnějším pozorováním je, že významný efekt léčby prehypertenze candesartanem přetrvával i dva roky po jeho vysazení (Schunkert, 2006). To ukazuje, že aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron hraje pravděpodobně roli v patogenezi esenciální hypertenze. Komentovaná studie ale nedává jasnou odpověď na otázku, zda může časná léčba prehypertenze candesartanem zabránit alespoň u části pacientů vývoji esenciální hypertenze, nebo zda je vývoj esenciální hypertenze léčbou candesartanem pouze zpomalen (odložen).
Prehypertenze je pojem používaný v amerických doporučeních pro léčbu hypertenze (JNC VII, Chobanian et al., 2003). Dle evropských doporučení (ESH/ESC Guidelines, 2003) je prehypertenze klasifikována jako vysoký normální tlak a farmakologická léčba je v této podskupině doporučena pouze u pacientů s vysokým a velmi vysokým přídatným rizikem (např. u všech pacientů s mikroalbuminurií, proteinurií a/nebo jen „mírným“ zvýšením sérové koncentrace kreatininu. Většina pacientů s prehypertenzí (vysokým normálním tlakem) má alespoň jeden další rizikový faktor aterosklerózy. V současné době je farmakologická léčba prehypertenze doporučována dle amerických guidelines (Chobanian et al., 2003) pouze u pacientů s diabetes mellitus a chronickým onemocněním ledvin. Otevřenou otázkou zůstává, zda mohou z léčby prehypertenze z hlediska redukce kardiovaskulární mortality a morbidity profitovat i některé podskupiny pacientů s prehypertenzí bez dalších rizikových faktorů (např. starší lidé, muži, nebo některá etnika).
Případná změna doporučení léčby hypertenze bude zřejmě vyžadovat organizaci dalších (rozsáhlejších a déletrvajících) randomizovaných kontrolovaných studií zaměřených na potvrzení hypotézy, že léčba prehypertenze snižuje u léčených pacientů jejich zvýšené kardiovaskulární riziko. U prehypertenzních pacientů (pacientů s vysokým normálním krevním tlakem) bez dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů může být takový průkaz vzhledem k nízkému kardiovaskulárnímu riziku velmi obtížný.
Důležité budou také farmakoekonomické úvahy zaměřené na kalkulaci nákladů spojených s léčbou prehypertenze a ušetřených nákladů v souvislosti s předpokládanou (ale zatím neprokázanou) redukcí kardiovaskulárních příhod.