Kombinace tacrolimu a sirolimu není pro dlouhodobou funkci transplantované ledviny výhodná

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Gallon L, Perico N, Dimitrov BD, et al. : Long-term renal allograft function on a tacrolimus-based, pred-free maintenance immunosuppression comparing sirolimus vs. MMF. Am J Transplant 2006;6:1617–1623.

Je dobře známo, že se v poslední době zlepšily krátkodobé výsledky transplantací ledvin. V delším časovém odstupu od transplantace se dlouhodobé výsledky příliš nezměnily. Dlouhodobá funkce štěpu může být negativně ovlivněna hyperlipidémií, diabetem i hypertenzí, na jejichž vzniku se mimo jiné podílejí významnou měrou kortikosteroidy. Dalším významným faktorem ovlivňujícím negativně dlouhodobé výsledky transplantací ledvin je nefrotoxicita kalcineurinových inhibitorů, především cyklosporinu A i tacrolimu. Druhý jmenovaný však vykazuje menší nefrotoxické účinky, a možná i proto se používá ve většině center USA jako základní imunosuprese po transplantaci ledviny. Mykofenolát mofetil (MMF) a sirolimus (rapamycin) pak představují významná aditivní imunosupresiva, která umožňují podávání nižšího dávkování inhibitorů kalcineurinu. Velké studie v nedávné minulosti prokázaly, že kombinace cyklosporinu a sirolimu vede oproti kombinaci s MMF k významně kratšímu přežití štěpů. Kombinace tacrolimu a MMF je bezpečná a účinná, dlouhodobé výsledky kombinace tacrolimu a sirolimu ale není dosud prokázána.

Proto byla uskutečněna tato studie, která prospektivně porovnala dva udržovací imunosupresivní protokoly bez kortikoidů (tacrolimus + MMF vs. tacrolimus + sirolimus). Studie byla koncipována jako pilotní, otevřená, prospektivní a randomizovaná, která se uskutečnila v jednom centru. Primárním cílem bylo přežití štěpů i nemocných po třech letech léčby touto kombinací. Sekundárními cíli byly výskyt akutních rejekcí, renální funkce ve třetím roce odhadnutá pomocí vzorce MDRD, počet pacientů, u nichž byla léčba steroidy nezbytná, a konečně výskyt nežádoucích účinků (hyperlipidémie a infekce). Imunusupresivní režim sestával z úvodního bolu steroidů, s jejichž podáváním se potom dále nepokračovalo, a nultý a druhý den po transplantaci byl nemocným podán basiliximab, monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 2. Cílové koncentrace tacrolimu byly nejdříve 8–10 během prvních tří měsíců a následně se dále snižovaly. MMF byl podáván v dávce 1 000 mg dvakrát denně a dávka byla upravována podle výskytu leukopenie. Sirolimus byl podáván od prvního pooperačního dne v dávce 3 mg jednou denně a cílové koncentrace byly 7–10 ng/ml/den. Do studie bylo nakonec zařazeno 90 nemocných, 46 ve skupině s MMF a 44 ve skupině se sirolimem. Jeden pacient ve skupině s MMF léčbu nedokončil, ve druhé skupině se sirolimem to bylo sedm nemocných.

Tříleté přežití štěpů podle Kaplana a Meiera se v obou skupinách lišilo (84 % ve skupině tacrolimus + sirolimus a 98 % ve skupině s tacrolimem + MMF), ve skupině se sirolimem selhalo šest štěpů, ve druhé skupině to byl pouze jeden štěp. Rozdíly v přežití nemocných nebyly zaznamenány. Akutní rejekci ve skupině se sirolimem mělo 29 % nemocných, kdežto ve skupině s MMF to bylo jen u 17 % nemocných. Rovněž renální funkce odhadnutá podle vzorce MDRD byla lepší u nemocných léčených tacrolimem + MMF. Ve skupině s MMF byl zaznamenán trend k leukopenii, nemocní se sirolimem pak měli významně vyšší koncentrace cholesterolu. Léčba s MMF byla ukončena u jednoho nemocného pro leukopenii a průjmy, kdežto u nemocných se sirolimem to byla hyperlipidémie (jedenkrát) a problematické hojení operační rány (6 nemocných). Nemocní léčení sirolimem měli rovněž vyšší zastoupení v nutné konkomitantní léčbě steroidy, což odráží uvedený vyšší výskyt rejekcí.

Autoři této studie tak, podobně jako tomu bylo ve studiích s cyklosporinem, prokázali, že dlouhodobá léčba tacrolimem a sirolimem je spojena s horšími výsledky než při kombinaci s MMF, a to i při režimu bez kortikoidů.

Komentář

Tato studie je další příspěvkem k diskusi o vhodnosti kombinace dvou makrolidových imunusupresiv, tacrolimu a sirolimu. Před více než deseti lety byla tato kombinace nepředstavitelná, předvším pro data ze studií in-vitro, která prokázala jejich vzájemný antagonizující účinek. Oba preparáty se váží na stejný vazebný protein (FKBP), a tak se zdálo, že jejich společné použití nebude nikdy možné. První klinické pozorování MacDonalda (2001) po transplantaci ledviny a pankreatu a zkušenosti s Edmontonským protokolem po transplantaci Langerhansových ostrůvků pak potvrdily, že tato kombinace poskytuje adekvátní a účinnou imunosupresi s malým výskytem akutních rejekcí. Proto byla následně provedena řada studií, které prokázaly, že krátkodobé výsledky této kombinace jsou i po transplantaci ledviny velmi uspokojivé (Vítko et al., 2006), i když výskyt nežádoucích účinků byl alarmující. V dlouhodobém sledování však, podobně jako v případě kombinace cyklosporinu a sirolimu, dochází u řady nemocných k projevům nefrotoxicity spolu s horší renální funkcí. Dlouhodobé studie však dosud chybějí. V této komentované studii byl použit navíc protokol s rychlým vysazením steroidů. Tento režim ale nebyl v případě skupiny léčené tacrolimem a sirolimem příliš úspěšný. Předně se opět potvrdilo, že sirolimus není vhodné podávat od prvního dne po transplantaci, protože je pro své antiproliferační účinky spojen s opožděným hojením operační rány. V tomto případě bylo šest nemocných ze studie vyřazeno, a to mohlo také ovlivnit i tříleté výsledky. Překvapivý je i vyšší výskyt rejekcí ve skupině s tacrolimem a sirolimem (bez steroidů). Dosavadní zkušenosti s touto kombinací se steroidy ukazovaly na nižší výskyt akutních rejekcí (Vítko et al., 2006). Vysvětlení tohoto faktu asi není jednoduché a lze spekulovat o nutnosti léčby s vyššími cílovými koncentracemi tacrolimu v případě, kdy nejsou použity steroidy. Tato studie ale poskytla další robustní údaje, které nás, spolu se zkušeností z dalších studií (Meier-Kriesche et al., 2005), opravňují k závěru, že dlouhodobá léčba kombinací tacrolimu a sirolimu při běžném dávkování (i bez steroidů) není vhodná. Vzhledem k velmi dobrým výsledků při použití standardní imunosuprese je tak testování dalších možností této kombinace velmi problematické. Jednou z možností se asi jeví velká, kontrolovaná a multicentrická studie, která by mohla potvrdit bezpečnost kombinace minimálních dávek jednoho z preparátů. Zdá se tak, že v současnosti lze tuto kombinaci použít (při běžném dávkování se steroidy) jen přechodně a s cílem kontrolovat pokračující a špatně zvladatelnou rejekci transplantované ledviny.

Literatura