Další poznatky o humorálních rejekcí transplantované ledviny
Sun Q, Liu ZH, Ji S, et al. Late and early C4d-positive acute rejection: Different clinico-histopathological subentities in renal transplantation. Kidney Int 2006;70:377–383.
Rejekce zprostředkovaná protilátkami proti alloantigenu představuje významnou příčinu ztráty transplantované ledviny. Depozice složky komplementu C4d v peritubulárních kapilárách má 95% senzitivitu a specificitu pro přítomnost cirkulujících protilátek proti dárcovskému HLA, a je proto považována za významnou pomůcku při diagnostice humorální rejekce. Dokonce bylo prokázáno, že přítomnost složky komplementu C4d v biopsii štěpu časně po transplantaci ledviny více pomáhá diagnostice humorální rejekce než samotný průkaz těchto protilátek v séru. Bylo rovněž zjištěno, že osud štěpů postižených časnou akutní humorální rejekcí (do 14. dne) je lepší než v případě jejich pozdějšího výskytu.
Je známo, že pozdní akutní celulární rejekční epizody mají horší následky než ty časné. V současnosti bylo prokázáno, že až 40 % histologických preparátů u nemocných s pozdní celulární rejekcí vykazuje pozitivitu barvení proti C4d. Tato studie si kladla za cíl porovnat klinické a histopatologické nálezy u humorální rejekce v různém časovém období po transplantaci ledviny.
Autoři analyzovaly osudy 56 nemocných se steroid-rezistentními rejekcemi a současně s pozitivitou C4d barvením. Rejekci mělo velmi brzy po transplantaci (do 14. dne) 28 z těchto nemocných (VER), pět nemocných v období od 15. do 180. dne po transplantaci (ER) a 23 nemocných mělo tuto rejekci déle než 180. den po transplantaci (LR). Všechny tři skupiny se nelišily v demografických ukazatelích dárců a příjemců, nemocní s velmi časnou rejekcí měli vyšší frekvenci protilátek proti HLA. Mezi nemocnými s ER a LR bylo více těch, kteří si vysadili imunosupresi sami (nespolupráce). Zajímavé bylo, že nemocní s velmi časnou rejekcí měli i horečku. Pozdní rejekce byly zase spojeny s poklesem koncentrací albuminu a hemoglobinu.
Ve všech skupinách byla v histologických preparátech patrna přítomnost mononukleárních buněk v okolí peritubulárních kapilár s glomeruly, tubulitida byla přítomna u 42,5 % velmi časných rejekcí, kdežto u časných rejekcí po 14. dnu to bylo u 80 % nemocných (u pozdních rejekcí to bylo u 78 % nemocných). Pokud byly podávány anti-CD25 monoklonální protilátky, byl výskyt buněčného infiltrátu také významně nižší. Přítomnost fibrózy v intersticiu byla u pozdních rejekcí pochopitelně vyšší. Pozdní humorální rejekce byly také často spojeny s rejekcí II a III podle Banffské klasifikace.
Všichni nemocní dostali jako lék volby methylprednisolon 500 mg po tři následující dny a byli převedeni na tacrolimus s mykofenolátem, pokud tuto léčbu předtím již neměli. Imunoadsorpce byla provedena jen u šesti nemocných (20 % nemocných). Jednoroční přežití štěpů bylo v případě velmi časných rejekcí 96,4 %, časných rejekcí 60 % a pozdních rejekcí 52 %. Autoři uzavírají, že rejekce zprostředkované protilátkami (humorální rejekce) se liší svými projevy i následky podle doby svého vzniku, a je tedy nutné k nim přistupovat individuálně.
Komentář
- Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc., IKEM Praha, Klinika nefrologie
Literatura
- Feucht HE, Schneeberger H, Hillebrand G, et al. Capillary deposition of C4d complement fragment and early renal graft loss. Kidney Int 1993; 43:1333–1348.
- Racusen LC, Colvin RB, Solez K, et al. Antibody-mediated rejection criteria – an addition to the Banff 97 classification of renal allograft rejection. Am J Transplant. 2003 Jun;3(6):708–714.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: rejekce; transplantace ledvin
Tato práce je dalším příspěvkem do diskuse o diagnostice, charakteru a léčbě humorálních rejekcí po transplantaci ledviny. Jejich výskyt byl dříve nejasný, i když se o nich dlouho mluvilo. Problém spočíval v jejich diagnostice. Feucht byl první, kdo upozornil na možnost průkazu štěpného produktu komplementu C4d v peritubulárních kapilárách po navázání protilátek proti dárcovskému HLA (Feucht et al., 1993). Do Banffské klasifikace pak byla humorální rejekce zapracována podstatně později, v roce 2003. V principu jsou podle tohoto doplňku Banffské klasifikace (Racusen et al., 2003) rozpoznávány humorální rejekce v případě průkazu protilátek pro HLA dárce I. až III. typu (viz tab.) (není-li možno protilátky prokázat, jde podle klasifikace o podezření).
Přístup k léčbě humorálních rejekcí se zjevně liší podle toho, jsou-li diagnostikovány časně (akutní humorální rejekce) po transplantaci, kdy je léčba agresivní, či později (chronická humorální rejekce), kdy agresivní přístup již nemá cenu. V případě akutní humorální rejekce bylo dosaženo úspěchů s opakovanými plazmaferézami a podáním imunoglobulinů, zkoušeli se imunoadsorpce a dosud není jasná role rituximabu (anti CD20). V případě současného výskytu celulární rejekce je léčba posilována kortikoidy anebo antilymfoctárními globuliny. Výskyt těchto závažných rejekcí byl vyšší v těch centrech, která provádějí transplantace od HLA nebo AB0 nekompatibilních dárců. Pozdní chronická humorální rejekce spíše odráží nedokonalou imunosupresi nebo non-compliance a asi jedinou dosud známou možností je převod nemocných na léčbu tacrolimem a mykofenolát mofetilem se steroidy.
Práce čínských autorů vzbuzuje mnoho otázek, i když vyšla v Kidney International. Předně přístup k léčbě jednotlivých typů rejekcí byl uniformní, plazmaferézy ani imunuglobuliny nebyly podávány a imunoadsorpce byla provedena jen u šesti z 56 nemocných. Methylprednisolon sám o sobě jistě nestačí, uvážíme-li, že v souboru byli i nemocní s rejekcí III dle Banffské klasifikace z roku 1997. Rovněž diagnostika se opírala jen o přítomnost C4d v peritubulárních kapilárách, a nikoli o cross-match. Zvláště u časných a pozdních rejekcí je pak otázkou, zda byla opravdu humorální odpověď aktivní, protože složka komplementu C4d může přetrvávat v cévách po řadu týdnů, i když se již další protilátky netvoří. Na druhou stranu, velmi časné rejekce (do 14 dní) byly zřejmě popsány správně, protože je známo, že časně po transplantaci je tato depozice přítomna vždy při aktivní humorální imunitní odpovědi. Je také zajímavé, že autoři rozdělili tyto rejekce na velmi časné a časné a že mezi nimi viděli klinické i histologické rozdíly. Osobně se domnívám, že akutní humorální rejekce se vyskytuje velmi brzy po transplantaci (do 14–21 dní) a že tzv. časná a pozdní rejekce (tedy podle autorů vzniklé od 16. dne do půl roku a po půl roce po transplantaci) představuje jen konglomerát velmi časných rejekcí vzniklých po 14. dnu, nebo ty, které probíhaly pomalu a byly brzděny do určité míry imunosupresí. Ta však nebyla dostatečně účinná, a tak pomalu vznikala i intersticiální fibróza a dysfunkce štěpu. Překvapivý je ze současného pohledu i přístup k velmi časných humorálním rejekcím. Ty se totiž léčí většinou minimálně kombinací plazmaferéz a imunoglobulinů, řada center pak k této léčbě přidává rituximab (monoklonální protilátku proti CD20 na B lymfocytech). Autoři článku ale použili methylprednisolon a jen u šesti nemocných pak imunoadsorpci. Možná byl tento přístup ovlivněn ekonomickými důvody, protože systém zdravotního pojištění v Číně má asi své limitace, existuje-li. Každopádně výsledky této léčby byly výborné a srovnatelné s dražší „západní“ léčbou. Jak již ale bylo uvedeno, popis souboru a způsobu léčby je tak nedokonalý, že dost dobře nelze výsledky této jinak velmi aktuální studie generalizovat.