Komplikace nádorové kalcinózy

Souhrn

Tumorózní kalcinóza patří mezi neobvyklé, ale závažné komplikace hemodialyzační terapie. U pacientů s renálním selháním dochází ke vzniku hyperkalcemie, hyperfosfatemie a terciární hyperparatyreózy, které mají za následek vysrážení vápenatých solí se vznikem extraskeletálních kalcifikací. Chronický zánět tkáně a aktivace makrofágů v extraskeletálních kalcifikacích způsobují devitalizaci tkáně. Na vzniku ulcerace má podíl i kalcifylaxe, při které dochází k ukládání vápenatých solí ve stěnách arteriol, což vede ke vzniku ischemie a nekrózy. Teoretické informace týkající se této vzácné komplikace hemodialyzační terapie jsou v příspěvku doplněny o přehlednou kazuistiku pacientky s rozsáhlou ulcerací bérce v terénu nádorové kalcinózy.

Úvod

Tumorózní kalcinóza je vzácnou komplikací terminálního selhání ledvin. Periartikulárně uložené kalcifikované hmoty byly poprvé popsány Duretem v roce 1899. Teutschländer zavedl termín progresivní lipokalcinogranulomatóza v roce 1935 a v roce 1943 Alberto navrhl současný termín nádorová kalcinóza.¹ Důležité je ale odlišit kalcinózu od kalcifylaxe, což je vzácné onemocnění s velmi rychlou progresí. Tumorózní kalcinóza postihuje hlavně dialyzované pacienty přibližně 30 měsíců po zahájení dialýzy. Incidence tohoto onemocnění se zvyšuje s délkou trvání dialýzy.

Etiopatogeneze

I když přesná patogeneze nádorové kalcinózy zůstává nejasná, dochází ve všech případech k ukládání nerozpustných sloučenin vápníku a fosforu v měkkých tkáních a v kůži. Chronický zánět a následná aktivace makrofágů způsobují devitalizaci tkáně. Vzniká nekróza a ulcerace kůže. Další komplikací nádorové kalcinózy je kalcifylaxe, při níž dochází k ukládání vápenatých solí ve stěnách arteriol, což také vede ke vzniku ischemie a nekrózy. Ischemické komplikace a ulcerace kůže v rámci nádorové kalcinózy se vyskytují u 1–4 % dialyzovaných pacientů.²

Klasifikace

Existují tři formy nádorové kalcinózy:

Primární normofosfatemická tumorózní kalcinóza.

U tohoto typu jsou hodnoty kalcia a fosfátu v séru v mezích normy. Onemocnění se vyskytuje u pacientů ve druhé dekádě života a téměř polovina z nich žije v tropických nebo subtropických oblastech. Výskyt kalcifikací není multilokulární.

Primární hyperfosfatemická tumorózní kalcinóza.

I zde jsou typické normální hodnoty kalcia, ale je přítomna hyperfosfatemie. Vyskytuje se u jedinců v první a druhé dekádě života. Největší výskyt tohoto typu je v literatuře udáván na africkém kontinentu a má genetickou etiologii.

Sekundární hyperfosfatemická tumorózní kalcinóza.

Nejčastěji se vyskytuje v souvislosti s chronickým selháním ledvin. I zde jsou typické normální hodnoty kalcia a je přítomna hyperfosfatemie.

Jiné členění rozlišuje tumorózní kalcinózu na sporadickou (nefamiliární, idiopatická), familiární (hy­per­fos­fa­te­mic­ká a normofosfatemická varianta) a sekundární (primární nebo sekundární hyperparatyreóza, sarkoidóza, systémová sklerodermie, destrukce kosti metastázou či infekcí).

Kalcinóza idiopatická je popisována v literatuře jen jako jednotlivé případy. Patří sem calcinosis cutis circumscripta, calcinosis cutis universalis, nádorová kalcinóza a post­trans­plan­tač­ní kalcinóza kůže.³

Klinické příznaky

Nádorová kalcinóza se projevuje sníženou pohyblivostí a bolestivostí kloubů. Mezi nejčastější lokalizace výskytu tumorózní kalcinózy patří měkké tkáně na horní končetině, převážně v oblasti ramene a lokte. Na dolních končetinách postihuje především oblast kyčelního kloubu. V literatuře jsou uvedeny i jednotlivé případy postižení páteře, temporomandibulárního kloubu, metakarpů a metatarzů a popliteální oblasti.^4,5

V případě progrese může následná komprese sousedních struktur kalcinózou vyvolat neurovaskulární příznaky. Růst lézí tumorózní kalcinózy je většinou pomalý, progreduje v průběhu několika let. Než dojde ke vzniku nekrózy, jsou ložiska ukryta pod kůží a mohou být komplikována sekundární infekcí. V případě rozvoje kalcifylaxe je prognóza špatná. Úmrtnost je, dle literatury, odhadována na 50–60 % v uremické fázi, která je komplikována sekundární infekcí a sepsí.¹

Diagnostika

Diagnostika tumorózní kalcinózy je založena hlavně na laboratorních a zobrazovacích metodách. Na klasickém rentgenovém (rtg) snímku lze vidět typický vzhled tumoriformních lézí, které mají amorfní a až multilokulární tvar. Vyskytují se v periartikulární oblasti.

Výpočetní tomografie (CT) a magnetická rezonance (MR) mohou prokázat rozsah tkáňové kalcifikace a vztah k okolním tkáním a orgánům. Infiltrace do kostí není pro tumorózní kalcinózu typická.³ Chybí eroze nebo kostní destrukce skeletu tumorózní tkání.

V rámci diagnostiky je u tumorózní kalcinózy nutno vyšetřit hodnoty vápníku a fosforu, provést testy renálních funkcí, stanovení hodnoty parathormonu a 1,25‑dihydroxyvitaminu D v séru. Stručný přehled klinických, radiologických a laboratorních známek tumorózní kalcinózy uvádí tabulka 1.

TAB. 1 Klinické, radiologické a laboratorní známky tumorózní kalcinózy
(upraveno dle 3)

Jako doplňková metoda je využívána kinetická scin­ti­gra­fie s radioaktivně značenými fosfátovými sloučeninami (technecium‑99m methylen difosfonát). Využívá se při hodnocení neviskózní kalcifikace měkkých tkání, při detekci mnohočetných lézí, nově se formujících lézí a při sledování účinků terapie.³

V některých případech je nutné ke stanovení konečné diagnózy provedení biopsie a histologická verifikace. Tumorózní kalcinóza vykazuje jisté morfologické znaky, které ji odlišují od ostatních kalcifikačních procesů. Přesto není biopsie dle některých autorů doporučována pro zvýšené riziko vniknutí infekce.⁶ Správná diagnóza je ovšem důležitá pro stanovení terapeutického postupu. Stručný přehled diferenciální diagnostiky tumorózní kalcinózy uvádí tabulka 2.

TAB. 2 Diferenciální diagnostika tumorózní kalcinózy (upraveno dle 3)

Terapie

Léčba se odvíjí od typu léze, její velikosti a vztahu k okolním strukturám. Přitom nelze opomenout ani negativní symptomy pacienta.

V první řadě je terapie zaměřena na rizikové faktory. Doporučuje se dieta s nízkým obsahem fosforu (do 1 000 mg/den), vápníku a vitaminu D. Další součástí léčby je dle České nefrologické společnosti užívání látek, jako jsou nekalciové vazače fosfátů, např. sevelamer hydrochlorid (HCl), lanthanum karbonát. Ty se podávají u dialyzovaných pacientů s opakovaně zvýšeným kalciofosfátovým součinem > 4,44 mmol²/l² při recidivujících intermitentních hyperkalcemiích (Ca > 2,38 mmol/l) a u pacientů s hyperfosfatemií (P > 1,78 mmol/l) nereagujících adekvátně na léčbu kalciovými vazači.⁷ Kalcimimetika jako např. cinakalcet HCl se využívají při prokázané sekundární hyperparatyreóze u pacientů se selháním ledvin, kteří jsou adekvátně dialyzovaní, s adekvátní kontrolou fosfatemie. Kalcimimetika se podávají i v rámci terapie kalcifylaxe. Analoga aktivního vitaminu D jsou součástí terapie renální osteopatie u pacientů s prokázanou sekundární hyperparatyreózou při renálním selhání, kteří jsou adekvátně dialyzovaní, s adekvátní kontrolou fosfatemie, bez přítomnosti kalcifylaxe.^7,8 Acetazolamid indukuje fosfaturii a má pozitivní účinek při snižování hyperfosfatemie.

Často je nutná i úprava analgetické terapie a není výjimkou použití opioidů. Korekce anémie a optimalizace dialyzačních parametrů umožňují lepší oxygenaci tkáně, což je nezbytné pro dobré hojení případných lézí.^1,9

Invazivní léčbou u primární kalcinózy je chirurgická excize, která je u velkých lézí mnohdy doplněna rekonstrukčními výkony. Indikací k chirurgickému řešení jsou i symptomy spojené s kalcinózou – bolest, opakující se infekce, ulcerace a funkční poškození okolních struktur. Vysoká míra recidivy však vyžaduje často i opakované excize.⁶ Proto je chirurgická terapie považována pouze za paliativní.¹ Stejně tak u sekundární tumorózní kalcinózy představuje chirurgické řešení krajní možnost. Chirurgické výkony u dialyzovaných pacientů v terénu tumorózní kalcinózy jsou spojeny s vysokým výskytem komplikací. Mezi časté komplikace patří infekce operační rány a tvorba fistulací. Následkem těchto komplikací dochází často ke zhoršení základního onemocnění.⁶ V případě sekundární nebo terciární hyperparatyreózy je u většiny těchto pacientů subtotální nebo totální paratyreoidektomie další možností terapie. Lze také zvážit transplantaci ledvin.¹

Kazuistika

Pacientka, ročník 1959, dlouholetá diabetička, která se s diabetem léčí přibližně od roku 1998, nyní užívá per­orál­ní antidiabetika. Je sledována pro dyslipidemii, hy­per­uri­ke­mii, hypertenzi, revmatoidní artritidu a sekundární normocytární anémii. Po prodělané hluboké žilní trombóze pravé dolní končetiny byla roce 2008 přechodně warfarinizována a stav se komplikoval posttrombotickým syndromem. Pacientka je dispenzarizována v obezitologické ambulanci pro obezitu III. stupně (aktuální BMI 56,8). Vzhledem k morbidní obezitě byla u pacientky indikována bariatrická operace, kterou odmítla. Od roku 2008 je došetřována pro renální insuficienci a proteinurii v rámci diabetické nefropatie. Pro progresi nefropatie je od roku 2009 zařazena do pravidelného dialyzačního programu. Během deseti let dochází u pacientky k elevaci hodnot parathormonu, ke kolísání kalcemie, fosfatemie, nejspíše z důvodu sekundární hyperparatyreózy. Kalciofosfátový součin dosahoval hodnoty až 6,77. Pro hyperfosfatemii byla postupně zavedena maximální možná farmakoterapie. Přesto se na rtg snímku objevují mimokloubní kalcifikace v oblasti femuru, viz obrázek 1.

OBR. 1 Rentgenový snímek pravého femuru: v měkkých tkáních objemný sytý kalcifikovaný útvar o velikosti 20 cm × 10 cm (archiv autorů).

Od prosince 2018 pacientka udává rezistenci na pravém stehně dorzálně, postupně se zvětšující pocit tlaku. Bylo doplněno MR vyšetření pravého stehna, kde je v dorzální části stehna patrný dobře ohraničený tumorózní útvar o velikosti 17 cm × 8 cm. Po aplikaci kontrastní látky se nepatrně barví a jsou viditelná vícečetná drobná septa. Charakter tumoru není lipomatózní ani cystický, viz obrázek 2. K dalšímu došetření byla provedena scintigrafie příštítných tělísek s nálezem hyperfunkčních příštítných tělísek a atypicky lehce vyšší aktivity v zachyceném skeletu. Pro terciární hyperparatyreózu s mnohočetnými mimokloubními kalcifikacemi byla v červenci 2019 indikována exstirpace příštítných tělísek. Operace byla zrušena pro pneumonii a následně také pro nutnost chirurgického řešení komplikací ar­terio­ve­nóz­ního shuntu na levé horní končetině. Rezistence na pravém stehně dále progredovala a pro otoky dolních končetin bylo doplněno angiologické vyšetření s nálezem lymfedému bérců a cystické rezistence v oblasti pravého lýtka v terénu kalcifylaxe. Stav byl komplikován erysipelem, který nereagoval na adekvátní antibiotickou terapii. Následně došlo ke vzniku septického stavu a rozsáhlé ulcerace o velikosti 15 cm × 9 cm v oblasti bérce, viz obrázek 3. I přesto, že z terapie byla odňata hyperkalcemizující medikace a pacientka užívala přípravek Mimpara, vazače fosfátů Fosrenol a Renvela, 25% natriumthiosulfát, objevily se subfebrilie až febrilie, elevace hodnot C‑reaktivního proteinu na 320 mg/l, v krevním obraze byla zjištěna leukocytóza 16 × 10⁹/l, hodnota hemoglobinu 80 g/l a hodnota prokalcitoninu 4,85 ng/ml.

OBR. 2 Magnetická rezonance měkkých tkání stehna: stehno difuzně zvětšené, masivní prosak měkkých tkání, kolekce tekutiny v suprapatelárním recesu v rozsahu prakticky celého stehna (modré šipky). V dorzální části stehna je dobře ohraničený tumor o velikosti 17 cm × 8 cm (červená šipka) (archiv autorů).

OBR. 3 Ulcerace pravého bérce a absces pravého stehna v terénu kalcifylaxe (archiv autorů).

OBR. 4 Stav po incizi a drenáži abscesu a po NPWT terapii defektů (archiv autorů).

NPWT – terapie řízeným podtlakovým systémem (negative pressure wound therapy).

Akutní končetinová ischemie byla vyloučena, ale dále došlo ke vzniku rozsáhlého abscesu pravého bérce a stehna. Pacientka byla indikována k operační revizi abscesové kolekce, k nekrektomii a evakuaci objemného cca 1,5litrového abscesu. Po nezbytné přípravě byl proveden operační výkon v celkové anestezii, drenáž a laváž objemné abscesové kavity. Ze spodiny defektu byla odebrána biopsie. Histologické vyšetření potvrdilo tumoriformní kalcinózu. V rámci další terapie byly denně prováděny nekrektomie a převazy na operačním sále v celkové ane­ste­zii. Po sanaci defektu byla následně zavedena terapie řízeným podtlakovým systémem (negative pressure wound therapy, NPWT), díky němuž došlo ke granulaci defektů a k výraznému zmenšení jejich velikosti a snížení bakteriální kolonizace, viz obrázek 4. Defekty byly připravovány k rekonstrukčnímu výkonu. U pacientky bohužel došlo k postupné progresi celkového stavu a základního onemocnění a pacientka umírá.

Diskuse

Tumorózní kalcinóza a kalcifylaxe se vyskytují hlavně v konečném stadiu onemocnění ledvin. Kalcinóza se v kůži klinicky jeví jako pevné, asymptomatické, bílé, nažloutlé nebo masově zbarvené papuly, plaky nebo uzly. Ty u naší pacientky nebyly patrné, protože kalcinóza se u ní vyskytovala v měkkých tkáních v oblasti kyčle a stehenní kosti. Naopak u ní postupně progredovaly známky kalcifylaxe. Ta může být obvykle diagnostikována již při klinickém vyšetření. Projevuje se jako bolestivé nehojící se nekrotické kožní ulcerace na trupu, končetinách nebo v genitální oblasti.¹¹ Konečná definitivní diagnóza byla u naší pacientky stanovena z biopsie ložisek při chirurgickém ošetření rozsáhlého abscesu. I když při provedených vyšetřeních – rtg a MR – se tumorózní kalcifikace jevila jako velmi pravděpodobná. Zpočátku může být nález tumorózní kalcinózy suspektní z malignity ve smyslu sarkomu. V léčbě kalcinózy zatím nejsou stanoveny žádné terapeutické algoritmy, protože doporučení jsou založena na jednotlivých případech a kazuistikách.¹² Farmakoterapie se využívá při kalcinóze a kalcifylaxi v monoterapii nebo v kombinaci. Thiosulfát sodný může být první volbou ve farmakoterapii kalcifylaxe, fosfátová pojiva, bisfosfonáty a cinakalcet mohou být také prospěšné.^13,14

U naší dialyzované pacientky se selháním ledvin při diabetické nefropatii byla tumorózní kalcinóza komplikována sepsí, rozvojem abscesové formace v nekrotické tkáni a vytvořením rozsáhlé bércové ulcerace. U renálně selhávajících pacientů dochází ke vzniku hyperkalcemie, hyperfosfatemie a terciární hyperparatyreózy, které mají za následek vysrážení vápenatých solí se vznikem extra­ske­le­tál­ních kalcifikací.^1–3 Zvýšená koncentrace fosforečnanu vápenatého při zvýšené hodnotě pH a vyšší koncentraci magnezia spolu s lokálním poškozením tkáně vede k tvorbě kalcifikací ve tkáních, cévách, orgánech a kůži. Vznikají tumorózní podkožní depozita (tumoriformní kalcinóza) a kalcifylaxe (uremická arteriolopatie). Mikrovaskulární kalcifikace vedou k ischemii a nekróze tkáně, která při infekci může být příčinou sepse.¹⁵ Obecně je tedy vznik spojen s přítomností vysoké koncentrace vápníku a fosfátu v séru nebo s pokročilým sekundárním hyperparatyreoidismem u dlouhodobě dialyzovaných, a může tak být těžkou komplikací hemodialyzační léčby.¹ Ektomie příštítných tělísek je předmětem kontroverzních diskusí a ve většině případů bez efektu, u některých pacientů došlo k remisi, ale v několika případech došlo dokonce k progresi stavu. U pacientů s renálním selháním se doporučuje subtotální paratyreoidektomie po úvodní konzervativní terapii. Exstirpace příštítných tělísek byla indikována i u naší pacientky, výkon však nebyl proveden pro vzniklé komplikace. U dialyzovaných pacientů je léčba založena na hodnocení koncentrací vápníku, fosforu a parathormonu v séru. Nejlepší přežití pacientů bylo pozorováno při koncentraci fosfátu v séru 1,42 mmol/l.¹⁶ Prognóza tohoto onemocnění je špatná, rovněž v naší kazuistice pacientka vzhledem k celkovému stavu a komorbiditám zemřela.

Závěr

Tumorózní kalcinóza je vzácnou komplikací terminálního selhání ledvin. Při ukládání vápenatých solí ve stěnách arteriol vzniká nekróza a gangréna měkkých tkání na podkladě tzv. kalcifylaxe. Tento stav většinou velmi rychle progreduje. Úmrtnost je vysoká a špatná prognóza je dána především vznikem septického stavu.

V naší kazuistice jsme prezentovali obézní pacientku dlouhodobě se léčící pro diabetes mellitus, který vyústil v progredující renální selhání se všemi důsledky metabolismu vápníku a fosfátu. To vedlo ke vzniku objemné tumorózní kalcinózy pravé dolní končetiny, která se sekundárně infikovala a dala vzniknout objemnému abscesu s následným rozsáhlým defektem bérce