Uromodulin ovlivňuje u pacientů s chronickým onemocněním ledvin mortalitu, kardiovaskulární morbiditu i riziko vývoje selhání ledvin

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Steubl D, Schneider MP, Meiselbach H, et al. Association of serum uromodulin with death, cardiovascular events, and kidney failure in CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2020;15:616–624.

Sérové koncentrace uromodulinu byly měřeny metodou ELISA u 5 143 pacientů z kohorty German CKD, která prospektivně zahrnula pacienty s odhadovanou glomerulární filtrací 30–60 ml/min/1,73 m2 a pacienty s odhadovanou glomerulární filtrací vyšší než 60 ml/min/1,73 m2 a poměrem protein/kreatinin v moči vyšším než 500 mg/g kreatininu.1 Byl sledován vztah sérové koncentrace uromodulinu k celkové mortalitě, výskytu závažných kardiovaskulárních příhod (kombinace fatální kardiovaskulární příhody, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a nové manifestace ischemické choroby dolních končetin) a k novému výskytu selhání ledvin definovanému jako nutnost zahájení náhrady funkce ledvin dialýzou nebo transplantací.

Průměrný věk pacientů v kohortě byl 60 ± 12 let, 60 % pacientů byli muži, průměrná koncentrace uromodulinu byla 98 ± 60 ng/ml, průměrná odhadovaná glomerulární filtrace 49 ± 18 ml/min/1,73 m2 a 78 % pacientů mělo odhadovanou glomerulární filtraci nižší než 60 ml/min/1,73 m2. Pacienti s vyšší hodnotou uromodulinu byli častěji ženy, měli měné často diabetes a diabetickou nefropatii, hypertenzi a anamnézu ischemické choroby srdeční a cévní mozkové příhody.

Během čtyř let sledování 335 pacientů zemřelo, mortalita byla nejvyšší u pacientů v nejnižším kvartilu sérových koncentrací uromodulinu. Každý vzestup koncentrace uromodulinu v séru o hodnotu standardní odchylky (tedy o 60 ng/ml) byl spojen s poklesem celkové mortality o 39 %. V multivariační analýze (i po adjustaci na řadu dalších faktorů) byl stále vzestup koncentrace uromodulinu v séru o hodnotu standardní odchylky spojen s 20% poklesem celkové mortality.

U celkem 229 pacientů se vyvinulo během čtyřletého sledování selhání ledvin vyžadující náhradu funkce ledvin, riziko bylo nejnižší u pacientů nacházejících se v nejvyšším kvartilu sérových koncentrací uromodulinu. Každý vzestup koncentrace uromodulinu v séru o hodnotu standardní odchylky (tedy o 60 ng/ml) byl spojen se snížením rizika vývoje terminálního selhání ledvin o 70 %. V multivariační analýze (i po adjustaci na řadu dalších faktorů) byl stále vzestup koncentrace uromodulinu v séru o hodnotu standardní odchylky spojen s 39% poklesem rizika vývoje terminálního selhání ledvin.

U 417 pacientů se během sledování vyskytla některá ze závažných kardiovaskulárních příhod, riziko bylo opět nejnižší u pacientů nacházejících se v nejvyšším kvartilu sérových koncentrací uromodulinu. Každý vzestup koncentrace uromodulinu v séru o hodnotu standardní odchylky byl spojen se snížením rizika vývoje terminálního selhání ledvin o 32 %. V multivariační analýze (i po ad­jus­ta­ci na řadu dalších faktorů) nebylo ale již snížení rizika vývoje závažných kardiovaskulárních příhod při vzestupu koncentrace uromodulinu v séru o hodnotu standardní odchylky o 13 % statisticky významné.

Nebyla zjištěna významná interakce mezi sérovou koncentrací uromodulinu, odhadovanou glomerulární filtrací, poměrem albumin/kreatinin v moči a přítomností diabetu, která by ovlivnila vztah mezi sérovou koncentrací uromodulinu a mortalitou, rizikem závažných kardiovaskulárních příhod a terminálního selhání ledvin.

Komentář

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (CKD) mají vyšší mortalitu a kardiovaskulární morbiditu a různě vysoké riziko progrese do terminálního selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin. Hlavními prediktory mortality i kardiovaskulárního a renálního rizika jsou odhadovaná glomerulární filtrace a albuminurie. Tyto parametry jsou ale ovlivněny nutričním stavem, svalovou hmotou nebo jaterní funkcí a odrážejí jen velmi nepřesně stupeň tubulární atrofie a intersticiální fibrózy, které těsně korelují s rizikem progrese CKD.

Uromodulin (Tammův–Horsfallův protein) je produkován tubulárními buňkami ve vzestupné části Henleovy kličky a secernován do moči,2 exkrece uromodulinu močí koreluje s počtem zachovaných nefronů,3 sérová koncentrace uromodulinu negativně koreluje s odhadovanou glomerulární filtrací.

Uromodulin moduluje aktivitu sodíko‑draslíko‑chloridového kotransportéru ve vzestupném raménku Henleovy kličky a sodíko‑chloridového kotransportéru v distálním tubulu. Stimulace zpětné resorpce sodíku může mít za následek vzestup krevního tlaku a sníženou odpověď na furosemid. Polymery uromodulinu v moči váží prostřednictvím interakce mezi bakteriálními lektiny a manózovými zbytky v molekule uromodulinu močové patogeny a snižují riziko infekce močových cest.4

Malé množství uromodulinu je také secernováno tubulárními buňkami do krve, kde snižuje oxidační stres inhibicí kanálů TRPM2.4 Cirkulující uromodulin má tedy antioxidační účinky.5 Uromodulin pravděpodobně také ovlivňuje granulopoezu a nízká sérová koncentrace uromodulinu může být spojena s neutrofilií.6 Uromodulin v séru zřejmě může snižovat riziko arteriálních kalcifikací.7 Uromodulin v séru je také asociován s markery systémového zánětu, jako je C‑reaktivní protein, fibrinogen nebo galektin‑3.8

Existuje tedy několik možných mechanismů, které vysvětlují vztah mezi sérovou koncentrací uromodulinu a celkovou mortalitou a kardiovaskulární morbiditou.

V komentované studii byla vysoká sérová koncentrace uromodulinu spojena s nižší celkovou mortalitou a rizikem závažných kardiovaskulárních příhod a selhání ledvin nezávisle na odhadované glomerulární filtraci, poměru albumin/krea­ti­nin v moči a tradičních kardiovaskulárních a renálních rizikových faktorech.

Předchozí studie ukázaly vztah mezi sérovou koncentrací uromodulinu a celkovou mortalitou a mortalitou z kardiovaskulárních příčin a výskytem závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem.8,9 V těchto studiích ale nebyla sledována albuminurie. Vztah mezi sérovou koncentrací uromodulinu a mortalitou nezávislý na odhadované glomerulární filtraci, poměru albumin/kreatinin, demografických a tradičních kardiovaskulárních faktorech byl také nedávno potvrzen v rozsáhlé komunitní kohortě (Cardivascular Health Study).10

Hlavním přínosem komentované studie je průkaz vztahu mezi sérovou koncentrací uromodulinu a kardiovaskulárním a renálním rizikem v celém spektru sérových koncentrací uromodulinu a také průkaz, že tento vztah existuje i u pacientů s CKD 1–2.

Výše zmíněné faktory (mikrozánět, oxidační stres, vaskulární kalcifikace) ovlivňované cirkulujícím uromodulinem mohou také přispívat u pacientů s nízkou koncentrací uromodulinu v séru k riziku progrese CKD. Exkrece uromodulinu močí také koreluje (jak již bylo zmíněno) s tubulární masou.3 Nízké močové i sérové koncentrace uromodulinu tak mohou odrážet vyšší stupeň tubulární atrofie a s ní spojené intersticiální fibrózy. Uromodulin může mít přímo v ledvinách protizánětlivé účinky, zřejmě v závislosti na expresi TLR4, jehož aktivace stojí na začátku imunitní (a zánětlivé) odpovědi.11

Komentovaná studie je první velkou studií sledující prognostický význam sérových koncentrací uromodulinu v homogenní populaci pacientů s CKD 1–2. Hlavní nevýhodou studie je, že sérová koncentrace uromodulinu byla měřena u všech pacientů jen jednou (na začátku sledování), nevíme tedy nic o dynamice uromodulinu, např. v souvislosti s progresí CKD. Ve studii nebyly sledovány ani žádné markery tubulárního poškození, jako je NGAL (lipokalin asociovaný s želatinázou neutrofilů) nebo KIM‑1 (molekula poškození ledvin 1).12

Měření sérových koncentrací uromodulinu by mohlo pomoci lépe odhadnout u pacientů s CKD reziduální masu nefronů a také identifikovat populaci s vysokým kardiovaskulárním a renálním rizikem, která byla měla být intezivněji sledována a léčena.

Literatura

  1. Eckardt KU, Barthlein B, Baid‑Agrawal S, et al. The German Chronic Kidney Disease (GCKD) study: design and methods. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1454–1460.
  2. Devuyst O, Olinger E, Rampoldi L. Uromodulin: from physiology to rare and complex kidney disorders. Nat Rev Nephrol 2017;13:525–544.
  3. Pivin E, Ponte B, de Signeux S, et al. Uromodulin and nephron mass. Clin J Am Soc Nephrol 2018;13:1556–1557.
  4. Kipp A, Olinger E. What does uromodulin do? [published online ahead of print, 2020 Aug 24]. Clin J Am Soc Nephrol 2020;CJN.06390420. doi:10.2215/CJN.06390420
  5. LaFavers KA, Macedo E, Garimella PS, et al. Circulating uromodulin inhibits systemic oxidative stress by inactivating the TRPM2 channel. Sci Transl Med 2019;11:eaaw3639.
  6. Micanovic R, Chitteti BR, Dagher PC, et al. Tamm‑Horsfall protein regulates granulopoiesis and systemic neutrophil homeostasis. J Am Soc Nephrol 2015;2:2172–2182.
  7. Bjornstad P, Wiromrat P, Johnson RJ, et al. Serum uromodulin predicts less coronary artery calcification and diabetic kidney disease over 12 years in adults with type 1 diabetes. The CACTI study. Diabetes Care 2019;42:297–302.
  8. Delgado GE, Kleber ME, Scharnagl H, et al. Serum uromodulin and mortality risk in patients undergoing coronary angiography. J Am Soc Nephrol 2017;28:2201–2210.
  9. Leiherer A, Muendlein A, Saely CH, et al. Serum uromodulin is a predictive biomarker for cardiovascular events and overall mortality in coronary patients. Int J Cardiol 2017;231:6–12.
  10. Steubl D, Buzkova P, Garimella PS, et al. Association of serum uromodulin with mortality and cardiovascular disease in the elderly – the Cardiovascular Health Study. Nephrol Dial Transplant 2020;35:1399–1405.
  11. El‑Achkar TM, Wu XR, Rauchman M, et al. Tamm‑Horsfall protein protects the kidney from ischemic injury by decreasing inflammation and altering TLR4 expression. Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F534–F544.
  12. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all‑cause and car­dio­vas­cu­lar mortality in general population cohorts: a collaborative metaanalysis. Lancet 2012;380:1662–1673.