Atypický hemolyticko‑uremický syndrom v těhotenství – zkušenosti s léčbou eculizumabem

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Servais A, Devillard N, Frémeaux Bacchi V, et al.
Atypical haemolytic uraemic syndrome and pregnancy: outcome with ongoing eculizumab. Nephrol Dial Transplant 2016;31:2122–2130.

Atypický hemolyticko‑uremický syndrom (aHUS) se řadí mezi trombotické mikroangiopatie, které jsou charakteristické multiorgánovým postižením mikrocirkulace v důsledku tvorby destičkových trombů. Typicky se manifestuje hemolytickou anémií s negativním Coombsovým testem, přítomností schistocytů, trombocytopenií a multiorgánovým postižením s dominantním postižením ledvin ve formě akutního oligoanurického selhání. V patogenezi onemocnění hraje klíčovou roli nekontrolovatelná aktivace alternativní cesty komplementu. Do objevení účinné léčby skončilo více než 60 % nemocných ve fázi terminálního selhání ledvin s nutností následné chronické dialyzační léčby. Prognózu pacientů s aHUS zásadně ovlivnilo zavedení nyní již široce rozšířené léčby eculizumabem – humanizovanou monoklonální protilátkou proti C5 složce komplementu, jež má rozhodující úlohu v aktivaci terminální kaskády komplementu.1 Kromě zlepšení kvality života bez závislosti na dialyzační léčbě významně ovlivnil také osud mladých pacientek v reprodukčním období. Podávání eculizumabu v těhotenství je poměrně dobře prozkoumáno u pacientek s paroxysmální noční hemoglobinurií (PNH). Průběh těhotenství u pacientek s již diagnostikovaným aHUS, které jsou léčeny eculizumabem, a jejich další osud nejsou dosud dostatečně prostudovány.

Francouzská práce analyzuje průběh a komplikace celkem šesti gravidit u tří pacientek s již známým aHUS léčených eculizumabem. Všechny pacientky úspěšně otěhotněly do 18 měsíců od poslední ataky aHUS. Průměrný věk pacientek v graviditě je 28,5 (25–33) roku, průměrná koncentrace sérového kreatininu nemocných před graviditou dosahuje 189 (130–300) µmol/l, průměrná odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) 32 (18–45) ml/min/1,73 m2 (s využitím výpočtu dle Modification of Diet in Renal Dis­ease [MDRD]). Nemocné vstupují do gravidity s anamnézou arteriální hypertenze s nutností užívání antihypertenzní medikace, s přítomností proteinurie do 1 g/den a se známkami již významného chronického renálního onemocnění. U jedné pacientky, která si sama ukončila léčbu eculizumabem po třetím týdnu od početí, došlo z důvodu relapsu základního onemocnění k ukončení těhotenství ve 12. týdnu gravidity. Druhé těhotenství u stejné nemocné bylo ukončeno potratem ve 24. týdnu navzdory léčbě eculizumabem. U ostatních gravidit jsou při léčbě eculizumabem klinické a laboratorní nálezy stabilizované do 29.–34. týdne gravidity, nicméně u jedné z pacientek nezabrání vzniku HELLP syndromu v návaznosti na porod, u dalších dvou pacientek se manifestuje preeklampsie. U všech pacientek bylo nutné předčasné ukončení gravidity, ve dvou případech byla u novorozenců následně přítomna růstová retardace. Průměrná porodní hmotnost dosahovala 1 632,5 (1 070–2 500) gramů. Pacientky byly zajištěny prevencí meningokokové infekce kontinuální antibiotickou terapií. U všech nemocných byly vyšetřeny koncentrace C3 a C4 složky komplementu v plazmě, dále byl proveden test na zjištění celkové aktivity komplementu aktivací klasickou cestou, aktivita je měřena jako množství séra potřebné k lýze 50 % buněk (test CH50). Z důvodu inkompletní blokády komplementu bylo v průběhu všech gravidit u sledovaného souboru nemocných nutné navýšení dávek eculizumabu. Genetickou analýzou byly stanoveny kódující sekvence klíčových regulátorů a aktivátorů komplementu (komplementárního faktoru H [CFH], komplementárního faktoru I [CFI], membránového proteinového kofaktoru MCP/CD46 [MCP], C3 složky komplementu, komplementárního faktoru B [CFB] a trombomodulinu [THBD]).

Komentář

Vlastní těhotenství může být spouštěcím faktorem vzniku onemocnění až u téměř 10 % pacientek s aHUS, nejčastěji se manifestuje v posledním trimestru nebo časně po porodu.2 Zkušenosti s léčbou eculizumabem u pacientek s aHUS v graviditě jsou dosud limitované, jeho účinky na plod nejsou detailně prozkoumány. Z dostupných literárních údajů nejsou prozatím známa jednotná doporučení a postupy při léčbě eculizumabem. Účinky a bezpečnost eculizumabu jsou u gravidních pacientek dosud nejvíce prozkoumány u PNH, u které nebyly zaznamenány závažné komplikace u matek ani u plodů a procento přežívajících plodů bylo vysoké. Je známo, že Fc fragment eculizumabu ve formě hybridu IgG4/IgG2 prochází placentou v tak malém množství, že u plodu neaktivuje komplement.3 V publikovaném britském souboru 61 pacientek byla z celkového počtu 71 gravidit zaznamenána pouze tři úmrtí plodů (4 %) a šest potratů (8 %), 22 (29 %) novorozenců však bylo předčasně narozených.4

Během těhotenství dochází k významnému zvýšení aktivity komplementu se zvýšením cirkulujících koncentrací jednotlivých složek, jejichž hodnoty po porodu klesají.5 K dosažení kompletní blokády komplementu v posledním trimestru těhotenství je nepochybně nutné navýšení jednotlivých dávek a zkrácení intervalů mezi jednotlivými podáními eculizumabu. I přes úpravu dávkování nebylo ve sledovaném souboru pacientek dosaženo kompletní inhibice C5 složky komplementu. Vysvětlením může být jednak zvýšená produkce C5 složky během gravidity, jednak zvýšení obsahu tuků a objemu vody. V budoucnosti se zdá být nadějné provádění farmakokinetických studií v průběhu gravidity, jak bylo publikováno v práci francouzských autorů.6 Úprava udržovací dávky v závislosti na hmotnosti pacienta může významně snížit náklady spojené s podáváním poměrně vysokých dávek eculizumabu. Současné sledování blokády C5 složky komplementu a koncentrací eculizumabu nepochybně povede ke zlepšení odhadu vstupní dávky a k načasování intervalů mezi jednotlivými aplikacemi eculizumabu. Nízká koncentrace volného eculizumabu (< 50 µg/ml) u pacientů s PNH koreluje s aktivitou komplementu měřenou testem CH50 (CH50 > 10 %; p = 0,004), se současným zvýšením koncentrací bilirubinu (p < 0,0001) a s potřebou podávání transfuzí (p = 0,034). Nízká aktivita komplementu (CH50 ≤ 10 % normálních hodnot) je naopak spojena s nízkými koncentracemi laktátdehydrogenázy (p = 0,002). U studie prováděné in vitro bylo zjištěno, že křivka závislosti odezvy na dávce není u eculizumabu lineární.7 Eculizumab ve vyšších dávkách inhibuje CH50 pomaleji, z těchto důvodů je k dosažení kompletní blokády komplementu nutná aplikace poměrně vysokých dávek. U pacientek plánujících těhotenství je doporučováno zvýšení dávky na 1 200 mg s aplikací každé dva týdny. V případě průkazu nekompletní inhibice C5 složky komplementu je v těhotenství navrhováno navýšení dávky dokonce na 1 500 mg, podávané rovněž každé dva týdny. Ke zvýšení frekvence aplikace na 1 200 mg, či dokonce na 1 500 mg týdně by se mělo přistoupit při známkách hemolýzy, zhoršení renální funkce či při vzestupu proteinurie. V případě nedosažení kompletní blokády komplementu by měla být ve 26. týdnu gravidity zvažována také aplikace vyšší dávky v kratších intervalech. K udržení kompletní blokády komplementu je doporučováno podání přídavné dávky do 24 hodin od porodu, týden po porodu, dále se první měsíc po porodu doporučuje aplikace vyšších dávek ve zkráceném intervalu.8 Podávání eculizumabu v těhotenství by mělo být zahájeno pouze v případě známek relapsu aHUS u pacientek dosud v remisi, jež eculizumab neužívají. Léčba eculizumabem by měla být dále zvážena u asymptomatických pacientek se známou mutací v komplementu zjištěnou v rodinném screeningu z důvodu nekompletní penetrance, ceny léčby a limitovaných dat užití eculizumabu v graviditě.

Aktivace komplementu vede k poruše v regulaci angiogenních faktorů a ty k následnému poškození placenty.9 Poškození placenty zprostředkovanému komplementem je zabráněno expresí regulátorů aktivity komplementu trofoblastem (faktoru urychlujícího rozpad, membránového kofaktorového proteinu CD59). Zvýšené mateřské titry Bb produktů a aktivace komplementu v časné graviditě jsou asociovány se zvýšeným rizikem vzniku preeklampsie.10 Vyšší prevalence preeklampsie je popisována u pacientek s aHUS s přítomností mutace v komplementu (8–18 % pacientek). Některé formy HELLP syndromu sdílejí s aHUS rovněž společnou genetickou poruchu v alternativní cestě komplementu. Společná patogenetická příčina těchto klinických jednotek nabízí do budoucna možnost léčby eculizumabem. V americké práci byla popsána léčba 35leté pacientky, u které se v 26. týdnu gravidity rozvinul syndrom preeklampsie/HELLP syndrom. Gravidita byla ukončena ve 29. týdnu císařským řezem, včasná léčba eculizumabem zabránila úmrtí plodu a rodičky.11

Prognózu pacientek s aHUS v graviditě významně ovlivňuje přítomnost již preexistujícího chronického onemocnění ledvin jakékoliv etiologie, a to i v počátečním stadiu. Současná přítomnost rizikových faktorů, tj. arteriální hypertenze, proteinurie a významného snížení renální funkce (eGFR < 40 ml/min/1,73 m2), negativně ovlivňuje průběh těhotenství a zvyšuje riziko vzniku následných komplikací.12 Přítomností renální insuficience a hypertenze se také vysvětluje předčasné narození plodů a nízká porodní hmotnost ve výše sledovaném souboru pacientek.

Z výše uvedených faktů je zřejmé, že k zavedení jednotných postupů při léčbě eculizumabem v graviditě je nutné provedení celé řady dalších studií, jež budou zaměřeny zejména na sledování koncentrací eculizumabu společně s dosažením kompletní blokády komplementu. Eculizumab jednoznačně zabraňuje relapsu aHUS v těhotenství, nicméně v prevenci výskytu preeklampsie či HELLP syndromu nejsou dosavadní práce úplně slibné.

V poslední době je široce diskutovanou otázkou délka léčby a vysazení eculizumabu u nemocných po navození úspěšné remise onemocnění. Z dosavadních publikovaných prací je zřejmé, že bezpečné vysazení eculizumabu je vázáno přinejmenším na podrobnou znalost genotypu jednotlivce.13,14 Relaps aHUS se nejčastěji vyskytuje v prvním roce od vysazení eculizumabu a u nosičů nejrizikovějších mutací, tj. v genu pro CFH a C3 složku komplementu.15,16 Při rozhodování o vysazení eculizumabu je jistě nezbytná spolupráce ošetřujícího lékaře s klinickým genetikem, který má cenné znalosti a zkušenosti s fenotypovou expresí jednotlivých mutací.

Literatura

  1. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.
  2. Fakhouri F, Roumenina L, Provot F, et al. Pregnancy associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol 2010;21:859–867.
  3. Hallstensen RF, Bergseth G, Foss S, et al. Eculizumab treatment during pregnancy does not affect the complement of the newborn. Immunobiology 2015;220:452–459.
  4. Kelly RJ, Hoschmann B, Szer J, et al. Eculizumab in pregnant patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2015;373:1032–1039.
  5. Johnson U, Gustavii B. Complement components in normal pregnancy. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand C 1987;95:97–99.
  6. Gatault P, Brachet G, Ternant D, et al. Therapeutic drug monitoring of eculizumab: rationale for an individual dosing schedule. MAbs 2015;7:1205–1211.
  7. Peffault de Latour R, Fremeaux Bacchi V, Porcher R, et al. Assessing complement blockade in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving eculizumab. Blood 2015;125:775–783.
  8. Delmas Y, Bordes C, Loirat C, et al. Post partum atypical haemolytic uraemic syndrome treated with eculizumab: terminal complement activity assessment in clinical practice. Clin Kidney J 2013;6:243–244.
  9. Girardi G, Yarilin D, Thurman JM, et al. Complement activation induces dysregulation of angiogenic factors and causes fetal rejection and growth restriction. J Exp Med 2006;203:2165–2175.
  10. Lynch AM, Murphy JR, Byers T, et al. Alternative complement pathway activation fragment Bc in early pregnancy as a predictor of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2008;198:385.e1–9.
  11. Burwick RM, Feinberg BB. Eculizumab for the treatment of preeclampsia/HELLP syndrome. Placenta 2013;34:201–203.
  12. Piccoli GB, Cabiddu G, Attini R, et al. Risk of adverse pregnancy outcomes in women with CKD. J Am Soc Nephrol 2015;26:2011–2022.
  13. Ardissino G, Testa S, Possenti I, et al. Discontinuation of eculizumab maintenance treatment for atypical hemolytic uremic syndrome: a report of 10 cases. Am J Kidney Dis 2014;64:633–637.
  14. Fakhouri F, Fila M, Provot F, et al. Pathogenic variants in complement genes and risk of atypical hemolytic uremic syndrome relapse after eculizumab disconti-nuation. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:50–59.
  15. Schramm EC, Roumenina LT, Rybkine T, et al. Mapping interactions between complement C3 and regulators using mutations in atypical hemolytic uremic syn-drome. Blood 2015;125:2359–2369.
  16. Toyoda H, Wada H, Miyata T, et al. Disease recurrence after early discontinuation of eculizumab in a patient with atypical hemolytic uremic syndrome with com-plement C3 I1157T mutation. J Pediatr Hematol Oncol 2016;38:e137–e139.