Zvýšená koncentrace kyseliny močové v séru je u osob s chorobami ledvin riziková

Obermayr RP, Temml Ch, Gutjahr G, et al. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19,2407–2413.

Incidence terminálního selhání ledvin (ESRD) a tím i počtu pacientů vyžadujících náhradu funkce ledvin má dlouhodobě vzestupný trend. Hledají se proto všechny faktory, kterou se mohou samostatně či v kombinaci na tomto trendu podílet. Nepochybně jsou to samostatně kardiovaskulární rizikové faktory, diabetes mellitus a hypertenze. Pokud jde o zvýšené koncentrace kyseliny močové, byla dosud uváděna u nefrologických nemocných především v kombinaci s dalšími rizikovými faktory. Je velmi častá u nemocných s hypertenzí a metabolickým syndromem (ve spojení s dyslipidémií a inzulinovou rezistencí). Hyperurikémie se považuje v běžné populaci za rizikový faktor pro rozvoj hypertenze a v experimentálních studiích u potkanů prokazatelně vede k proteinurii. Je tedy zřejmé, že hyperurikémie je jedním z významných rizikových faktorů ovlivňujících nejenom progresi již přítomného renálního onemocnění, ale i vznik samotného ledvinového onemocnění de novo. K těmto závěrům docházejí i recentní epidemiologické a experimentální studie. Hyperurikémie není jen známkou pokročilé renální insuficience, ale sama o sobě je kauzální příčinou další progrese renálního onemocnění. Ve všech dosavadních studiích však byla hyperurikémie brána jako jeden z rizikových faktorů, ne však jako faktor samostatný a nezávislý.

K vysvětlení negativní role zvýšené koncentrace kyseliny močové slouží nálezy z experimentálních studií a studií na tkáňových kulturách ukazující toxický vliv hyperurikémie na adhezivitu trombocytů, na aktivaci systému renin-angiotensin-aldosteron a systém cyklooxygenázy-2 vedoucí ke zvýšení počtu a hustoty receptorů pro angiotensin-1 v buňkách hladkého svalu v cévách. Hyperurikémie může ovlivnit glomerulární hypertenzi a hypertrofii, sklerózu aferentních arteriol a infiltraci makrofágy. Dále může indukovat arteriolopatii v preglomerulárních kapilárách, která poruchou autoregulačního mechanismu ovlivňuje aferentní arterioly a vede ke glomerulární hypertenzi, zesílení cévní stěny s těžkou renální hypoperfuzí. Přímá depozice urátů v endoteliích a buňkách hladké svaloviny stěny cévní působí lokální inhibici hodnot endoteliální NO s následnou stimulací proliferace buněk hladkého svalu cévní stěny a zvýšením prozánětlivých cytokinů.

Cílem této studie byl epidemiologický průkaz vlivu hyperurikémie jako nezávislého rizikového faktoru na vznik renálního onemocnění v obecné populaci. Vložená data byla získána z projektu Vienna Health Screening. Od ledna 2007 byla vyšetřeno celkem 22 441 zdánlivě zdravých dobrovolníků (46,5 % žen s věkovým rozmezím 20–84 let, mužů 20–89 let). Při základním vyšetření bylo u 367 účastníků zjištěna GF < 60 ml/min/1,73 m2 (kalkulace pomocí zkrácené MDRD formule), kteří byli následně vyloučeni ze sledování. Dalších 599 účastníků, kteří byli vyřazeni pro nespolupráci, nevykazovalo již známky významnější renální léze. Mediánsledování činil sedm let. Pro výpočty bylo užito celkem 21 475 bazálních vyšetření a 73 015 vyšetření následujících. Kyselina močová byla stanovena enzymaticky (UA plus, Roche Diagnostics GmbH,Vienna, Austria) na přístroji Hitachi (Hitachi Europe Ltd, Maidenhead, UK). Dle zjištěných hodnot kyseliny močové (UA) byly vyšetřené osoby rozděleny do tří skupin: 1. referenční skupina s hodnotou UA < 7 mg/dl (354 μmol/l), 2. skupina SEUAG s hodnotou UA 7–8,9 mg/dl (413–525 μmol/l) a 3. skupina EUAG s hodnotou UA > 9 mg/dl (531 μmol/l). Pro hodnocení renální funkce byl užita zkrácená verze MDRD rovnice:

GF (ml/min/1,73 m2) = 186,3 × Skr-1,154 × věk-0,203 × (0,724 u žen).

Kreatinin byl stanoven kinetickou Jaffeho metodou na přístroji Hitachi 917 a k adjustaci hodnot byla dále užita korekční formule:

MDRD kreatinin (mg/dl) = -0,215 + 1,08 × změřený kreatinin.

Výsledky: v referenční skupině 1 bylo vyšetřeno celkem 19 466 nemocných (UA < 7 mg/dl (413 μmol/l), ve skupině 2 SEUAG 1 821 nemocných a ve skupině 3 EUAG 186 pacientů. Při podrobném statistickém hodnocení a standardizaci vzhledem k hodnotám GF, pohlaví a věku byly signifikantní rozdíly mezi skupinami v hodnotách proteinurie, středního arteriálního tlaku, obvodu pasu, hyperglykémie a dyslipidémie (vše nejvyšší ve skupině 3). Analogický výsledek byl získán při korelaci k metabolickému syndromu. Procentní zastoupení mužů ve skupině 3 činilo 93,6 %, ve skupině 2 pak 79 % ve srovnání s referenční skupinou 1 55,4 %.

Je proto zřejmé, že normalizace zvýšených koncentrací kyseliny močové v séru dietními opatřeními a allopurinolem může významně přispět ke zpomalení progrese renálních onemocnění.

Komentář

Kyselina močová představuje u člověka významný konečný metabolit metabolismu purinů. Z chemického hlediska jde o 2,6, 8-trioxypurin. V biologickém prostředí tělesných tekutin je její reaktivita významně závislá na pH. Hodnota pH moči má na rozdíl od krve významně vyšší variabilitu ovlivňující její saturační konstantu. Např. při hodnotě pH moči 5 („kyselá moč“) je saturační konstanta významně nižší než u moči alkalické a může dojít k vysrážení ve formě krystalurie až mikrolitiázy či depozici ve formě mikrotofů v intersticiu ledviny. (Při pH moči 5 se rozpustí přibližně 150 mg kyseliny močové v jednom litru moči, při hodnotě pH moči 7, kdy je tato látka přítomna v moči ve formě mononatrium urátu, je to již 2 000 mg.)

Za podmínek tzv. bezpurinové diety jsou normální hodnoty kyseliny močové vyloučené do moči 600 mg (3,6 mmol) za den a při standardní nemocniční dietě jsou kolem 800 mg (5,0 mmol) za den a nižší. Normální hodnota clearance kyseliny močové (Ckm) je 7–10 ml/min (0,12–0,17 ml/s). Normální hodnota frakční exkrece kyseliny močové (FEkm) činí 7–12 %. V ledvinách je kyselina močová prakticky ve 100 % ultrafiltrována glomeruly, neboť není vázána na plazmatické proteiny. V proximálním úseku nefronu je z 99 % aktivním transportním mechanismem zpětně resorbována. Následně dochází ve stejném úseku tubulu k její sekreci a poté opět k tzv. postsekreční resorpci. Tento čtyřstupňový mechanismus renálního vylučování urátů je důvodem pro to, aby se při krystalurii a urolitiáze a kyselém pH moči nepodávala urikosurika. Může totiž paradoxně dojít ke zvýšené intraluminální koncentraci kyseliny močové, hypersaturaci a precipitaci.

Podle údajů některých epidemiologických studií je výskyt hyperurikémie geograficky značně proměnný, závislý významně též na stravovacích zvyklostech (příjem purinů ve formě tmavých mas, zvláště v kombinaci, příjem tekutin) a klimatických podmínkách (ztráty tekutin pocením či celkově nízký příjem tekutin). Prevalence hyperurikémie se v populaci pohybuje kolem 10 % s významnou převahou mužů. Hyperurikémie je často spojena s výskytem metabolického syndromu a arteriální hypertenze.

Sérová koncentrace kyseliny močové je ovlivňována intenzitou biosyntézy kyseliny močové „de novo“, katabolismem vlastních tkáňových nukleoproteinů, příjmem purinů v potravě a velikostí exkrece kyseliny močové (renální cestou cca 75 %, GIT kolem 20 %).

Podrobnější vyšetření metabolismu kyseliny močové je indikováno při diagnostice perzistující hyperurikémie a hyperurikosurie a urolitiázy.

Vedle primární hyperurikémie dané metabolickou poruchou se setkáváme u nefrologických pacientů ve stadiu CKD 3–5 s tzv. sekundární hyperurikémií související především se sníženou hodnotou glomerulární filtrace. V některých případech se na ní též podílejí změny tubulární resorpce, které mohou být i důsledkem podávání větších dávek diuretik.

Poruchy metabolismu kyseliny močové jsou spojeny v klinické praxi především s rozvojem akutní či chronické tubulointersticiální nefritidy, s obstrukční uropatií a dnou, s cévním postižením a hypertenzí. Postižení může probíhat akutně a vést až k akutnímu selhání ledvin (např. akutní hyperurikémie při léčbě hemato-onkologických onemocnění cytostatiky) či chronicky s postupnou progresí renálního postižení.

Komentovaná studie prokazuje přesnou stupňovou matematicko-statistickou analýzou ve velké epidemiologické studii u středoevropského obyvatelstva (za analogických stravovacích a klimatických podmínek jako v naší republice) fakt, že i samostatně zjištěná významná hyperurikémie představuje nezávislý rizikový faktor pro rozvoj CKD (a také kardiovaskulárních onemocnění). V přítomnosti hypertenze, proteinurie a metabolického syndromu, zvláště při již přítomné lehce snížené hodnotě GF, prokazuje současně nárůst kombinovaného rizika. Neboli, hyperurikémii s hodnotou vyšší než je norma, je vždy nutno léčit, a to dlouhodobě.

Literatura