Ztráty svalové hmoty při selhání ledvin způsobené proteolýzou, nikoli malnutricí
Mitch WE. Proteolytic mechanisms, not malnutrition, cause loss of muscle mass in kidney failure. J Ren Nutrition 2006; 16: 208-211
Hypalbuminurie a svalové atrofie jsou častým nálezem u nemocných s chronickým onemocněním ledvin a při dlouhodobém dialyzačním léčení. Tyto abnormality se často přičítají malnutrici, čímž se především rozumí neadekvátní dieta. Při hlubším rozboru je však zřejmé, že malnutrice je ve skutečnosti poměrně vzácnou příčinou vedoucí ke ztrátě svalové hmoty. Také nízká koncentrace albuminu často souvisí s přítomností chronického zánětu a aktivací specifických proteáz. U uremických jedinců představuje úvodní krok vedoucí k úbytku svalové tkáně zvýšenou aktivitou kaspázy 3. Tím se mění struktura svalu a zvýšená enzymatická aktivita je spojena s přítomností 14-kDa aktinových fragmentů v insolubilní frakci svalu. Dalším krokem v následné svalové degradaci je aktivace ubiquitin-proteasomového systému, který rychle degraduje proteiny změněné aktivitou kaspázy. Aktivace kaspázy 3 i ubiquitin-proteasomového systému se uskuteční při supresi buněčné signální dráhy aktivované inzulinem či faktorem 1 podobným inzulinu (dráha fosfatidylinositol 3-kináza/aktin).
Významnou roli v procesu svalové degradace hraje metabolická acidóza, která vedle proteinové degradace aktivuje i ireverzibilní oxidaci esenciálních aminokyselin. Také inzulinová rezistence přítomná u nemocných s chronickou nedostatečností ledvin vede ke stimulaci ubiquitin-proteasomového systému ve svalu s následnou akcelerací svalové atrofie. U dialyzovaných nemocných přistupuje i katabolický vliv bioinkompatibilní dialyzační membrány a zvýšení hladiny cirkulujících protizánětlivých cytokinů. Je velmi významné, že i relativně malé změny, které však trvají dlouhou dobu, mají významně katabolizující účinek.
V metabolických procesech byla v poslední době ukázána role tzv. E3 enzymů. Dva z nich (atrogin-1/MAFbx a MuRF1) hrají významnou roli v procesu degradace svalových proteinů. Oba enzymy jsou ve vysoké koncentraci ve svalu (až 20krát vyšší oproti normě) u krys s navozeným katabolismem.
V buněčné kultuře vede rychlé zvýšení hodnoty atrogin-1/ MAFbx k rychlé degradaci proteinů.
U myší s vyřazeným genem kódujícím atrogin-1/MAFbx je degradace proteinů za stejné stimulační situace až o 50 % nižší. Při „knock-out“ genu pro MuRF1 pak klesá o 30 %.
Také inzulin a IGF-1 významně regulují svalový metabolismus. Stitt et al. (2004) popsali, že aktivace fosfatidylinositol-3-kinázy/ aktin potlačuje aktivaci E3 enzymů.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc., IKEM Praha, Klinika nefrologie
Literatura
- Ikizler TA, Pupim LB, Brouillette JR, et al. Hemodialysis stimulates muscle and whole body protein loss and alters substrate oxidation. Am J Physiol 2002;282:E107–E116.
- Kaysen Gam Dubin JA, Muller H-G, et al. Inflammation and reduced albumin synthesis associated with stable decline in serum albumin in hemodialysis patients. Kidney Int 2004;65:1408–1415.
- Lee SW, DaiG, Hu Z, et al. Regulation of muscle protein degradation: Coordinated control of apoptotic and ubiquitin-proteasome systems by phosphatidylinositol 3 kinase. J Am Soc Nephrol 2004;15:1537–1545.
- Lim VS, Kopple JD. Protein metabolism in patients with chronic renal failure: Role of uremia and dialysis. Kidney Int 2000;58:1–10.
- Mitch WE. Malnutrition: A frequent misdiagnosis for hemodialysis patients. J Clin Invest 2002;110:437–439.
- Mitch WE, Bailey JL, Wang X, et al. Evaluation of signals activating ubiquitin-proteasome proteolysis in a model of muscle wasting. Am J Physiol 1999;276:1132–1138.
- Pupim LB, Flakoll PJ, Brouillette JR, et al. Intradialytic parenteral nutrition improves protein and energy homeostasis in chronic hemodialysis patients. J Clin Invest 2002;110:483–492.
- Kategorie: Komentované články
- Klíčová slova: hemodialyzační léčba; chronické onemocnění ledvin
Problematika úbytku svalové hmoty, ať již akutně při katabolickém „autokanibalismu“ či chronicky při procesech sarkopenie, se dostává do popředí zájmu i v klinické nefrologii. Hledají se cesty, jak správně a včas provést diagnózu, a jak dále postupovat v léčení.
V současné době je věnována značná pozornost zmíněnému proteasom- ubiquitinovému komplexu, který slouží jako marker proteolytické aktivity. Při stabilizovaném metabolickém stavu svalové koncentrace ubiquitinová mRNA nebyla zvýšena ani u dlouhodobě dialyzovaných nemocných. Dochází zřejmě k adaptivní odpovědi, down-regulaci koncentrace svalového ubiquitinu a aktivity dehydrogenáz rozvětvených aminokyselin, což metabolismus svalové tkáně snižuje.
Pro přesnou analýzu se formou svalové biopsie či během plánovaného operačního výkonu odebere nemocným vzorek příčně pruhované svaloviny (nejčastěji lýtkový sval či přímý břišní sval), ve kterém se po homogenizaci a chemické stabilizaci stanoví pomocí protilátky α-aktin. Pomocí další protilátky se následně stanoví 14kDa fragment aktinu. Vyšetření dokončí analýza Western blot. Odběr 30 mg svalové tkáně umožňuje i stanovení kontrolních vyšetření. Současně je výhodné vyšetření svalu i pomocí DEXA či CT. Degradace proteinů je pak v přímé korelaci s hodnotou aktinového 14kDa fragmentu. K léčebným opatřením patří úprava vnitřního prostředí (acidobazické rovnováhy, ionogramu), glykémie a urikémie. Je nutné zajistit dostatečnou oxygenaci tkáně, proto je velmi významná i úprava KO. Byly popsány i příznivé účinky rHuEPO přímo ve svalové tkáni. Je nutný i dostatečný přísun výživného substrátu, tj. aminokyselin či proteinů doprovázených energií (1 g proteinů či aminokyselin na minimálně 30 kcal).
Vedle příjmu per os a výživy enterální se projednává otázka intradialyzační nutrice, ať již formou parenterálně či orálně-enterální. Intradialyzační parenterální nutrice je nejúspěšnější z hlediska úpravy laboratorních parametrů malnutrice a proteosyntézy. Nevýhodou je relativně vysoká cena při dlouhodobém podávání. Intradialyzační dietní intervence, event. se suplementací výživovými nápoji (Nutridrink apod.) tak představuje nejekonomičtější cestu úpravy metabolického stavu. Při její aplikaci, např. před operačním výkonem, je však nutné počítat s alespoň 10denní periodou účinné přípravy.