Kardiorenální efekt celecoxibu v porovnání s jinými nesteroidními antiflogistiky

Whelton A, Lefkowith JL, West CR, Verburg KM. Cardiorenal effects of celecoxib as compared with the nonsteroidal anti-inflammatory drugs diclofenac and ibuprofen. Kidney Int 2006;70:1495–1502.

Neselektivní nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou všeobecně dlouho používanou terapií pro léčbu bolesti a zánětlivá postižení kloubů. Blokáda obou izoenzymů cyklooxygenázy (COX-1 a COX-2) bohužel vede k vývoji řady nežádoucích účinků léčby, které mohou někdy i ohrožovat život. Negativně mohou ovlivňovat výši krevního tlaku, renální funkce, agregabilitu trombocytů a zvyšují riziko krvácení do gastrointestinálního traktu. Celecoxib byl prvním ze skupiny selektivních inhibitorů COX-2, který byl vyvinut. V plné terapeutické dávce má srovnatelný účinek protizánětlivý a analgetický jako běžná NSA, přitom je jeho podávání spojeno s podstatně menším výskytem nežádoucích účinků na GIT systém a na funkci trombocytů. Neselektivní blokáda COX-1 a COX-2 snižuje uvolňování prostaglandinů, které hrají důležitou roli v perfuzi ledvin včetně ovlivňování cévního tonu a exkrece elektrolytů. Snížení jejich produkce má za následek vznik edémů s retencí tekutin a soli a destabilizací krevního tlaku. Výsledkem elektrolytové dysbalance může být hyperkalémie a hyponatrémie, současně může dojít ke vzniku nefrotického syndromu při intersticiální nefritidě. U senzitivního organismu vystaveného dlouhodobějšímu účinku NSA se může vyvinout významné poškození ledvin. Původně se myslelo, že COX-2 se v ledvinách prakticky neexprimuje, a tudíž podávání inhibitorů COX-2 je bezpečné. Ukázalo se však, že izoenzym COX-2 je exprimován v macula densa a působí jako regulátor uvolňování reninu. Dále se exprimuje v buňkách kortikálních kanálů vzestupné části Henleovy kličky a buňkách dřeně, kde ovlivňuje průtok krve dření a hospodaření se solí. Výsledkem jejich podávání tak může být (stejně jako u NSA) vznik otoků, hypertenze a retence sodíku v počátečních dvou dnech užívání, který se většinou rychle vrací k normě.

Autoři použili pro sledování nežádoucích účinků NSA a coxibů data ze studie CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) u nemocných s revmatoidní artritidou či osteoartrózou. Porovnávali efekt supraterapeutických dávek celecoxibu (400 mg 2krát denně; 2–4násobek normálně podávaných dávek) a terapeutických dávek NSA (diclofenac 75 mg 2krát denně či ibuprofen 800 mg 3krát denně) na renální funkce a krevní tlak. Do studie bylo randomizováno celkem 8 059 nemocných, z nichž 7 968 nakonec dostalo studijní medikaci: 3 987 obdrželo celecoxib, 1 996 diclofenac a 1 985 ibuprofen. Studii dokončilo celkem 3 409 nemocných. Skupiny byly srovnatelné co do zastoupení pohlaví, věku (průměrně kolem 60 let), vstupního krevního tlaku (133/79,5 mm Hg; včetně počtu léčených hypertoniků) a hodnoty sérového kreatininu (a GF).

Pokud jde o účinek na krevní tlak, po podání celecoxibu došlo k novému vzniku hypertenze u 2 % nemocných, zatímco zhoršení stávající hypertenze se vyskytlo u 0,8 % pacientů (ve skupině s diclofenakem byla čísla prakticky totožná), ale u skupiny s ibuprofenem to bylo 3,1 % (signifikantní zvýšení v porovnání s celecoxibem, p < 0,05), resp. 1,2 %. Podstatně častěji se u všech skupin vyskytl vzestup systolického TK než diastolického TK. Ve skupině s celecoxibem se systolický TK zvýšil o více než 20 mm Hg oproti vstupním hodnotám u 5 % nemocných, ve skupině s diclofenakem u 6,6 % (p < 0,05; v porovnání s celecoxibem) a s ibuprofenem u 7,0 % pacientů (p < 0,05; v porovnání s celecoxibem). Ve skupině s ibuprofenem bylo nutné přidávat významně častěji do antihypertenzní kombinace diuretikum (5,2 % vs. 3,8 % v celecoxibové skupině, p < 0,05) a blokátory AT1 receptoru pro angiotensin II (2,0 % vs. 0,9 %, p < 0,01). V ibuprofenové skupině byl také mnohem častěji pozorován vznik otoků než v ostatních skupinách (p < 0,05 v porovnání s celecoxibem), což korespondovalo s větší potřebou preskripce diuretik.

Vliv studijní medikace na renální funkci byl největší u diclofenaku, který vedl ke zvýšení sérové koncentrace kreatininu a současnému snížení GF (p < 0,05 v porovnání s celecoxibem v obou případech). Sérová koncentrace kreatininu se zvýšila po celecoxibu v průměru o 0,8 μmol/l, po diclofenaku o 2,4 μmol/l, GF poklesla po diclofenaku o 0,05 ml/s. K maximálnímu zvýšení obou hodnot docházelo nejčastěji mezi 4.–13. týdnem sledování. Ke zvyšování sérové koncentrace kreatininu (a současně snižování GF) docházelo významně častěji u nemocných, kteří již vstupně měli zhoršenou renální funkci. Frekvence výskytu hyperkalémie, hyponatrémie a poruch acidobazické rovnováhy byla velmi malá a nelišila se mezi skupinami. Stejně tak výskyt kardiovaskulárních komplikací byl velmi nízký.

Autoři tedy studii uzavírají tak, že i supraterapeutické dávky celecoxibu jsou z hlediska výskytu nežádoucích účinků srovnatelné či menší v porovnání s podáváním terapeutických dávek NSA.

Komentář

Účinek nesteroidních antirevmatik na krevní tlak se projevil především zvýšením systolického TK. Podle řady studií včetně studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) je zvýšení systolického TK spojeno s větším rizikem vývoje srdečního selhání, cévních mozkových příhod, infarktu myokardu a náhlé smrti (ALLHAT, 2002). Jak se ale zdá, i některé léky ze skupiny coxibů (např. rofecoxib) mají významně negativní vliv na zvýšení TK, a tím i častější výskyt kardiovaskulárních komplikací (Whelton et al, 2004). Je tedy dosti pravděpodobné, že zde příslušnost k některé lékové skupině hraje menší roli než přesné „molekulární“ složení léku. Efekt, jímž rofecoxib, stejně jako většina NSA, může zvyšovat TK, je do určité míry dán (kromě ovlivnění renální hemodynamiky) i účinkem, který antagonizuje působení těchto antihypertenziv, hlavně inhibitorů ACE a beta-blokátorů. Rofecoxib v některých studiích negativně ovlivňoval nejen TK, ale byla publikována i data, kde rofecoxib v terapeutických dávkách (25 mg/den) signifikantně snižovat glomerulární filtraci při šestitýdenním podávání v porovnání s 200 mg celecoxibu (Whelton, 2001). U nemocných v rofecoxibové skupině byl také zaznamenán větší výskyt otoků, a tím i zvýšená potřeba podávání diuretik.

Z hlediska ovlivnění renální funkce tato studie potvrdila dlouho známý fakt, že ze skupiny NSA má diclofenac největší potenciál snižovat renální perfuzi, a tím glomerulární filtraci. Této zkušenosti se často využívá i záměrně při tzv. medikamentózní nefrektomii. Jde o iatrogenně navozenou situaci, kdy chceme reverzibilně snížit perfuzi ledvin (nejčastěji při refrakterních formách nefrotického syndromu, které nereagují na podávání specifické terapie).

Za jeden z hlavních problémů studie lze považovat fakt, že dávky podávaných léků nemůžeme v případě ibuprofenu (ne již u diclofenaku) brát za ekvivalentní standardně doporučovaným dávkám. Dle SPC je opravdu možné jako iniciální dávku ibuprofenu podat 2,4 g/den; standardní udržovací dávky se ale mají pohybovat mezi 0,6–1,8 g/den (tedy 800 mg maximálně 2krát denně). Z tohoto pohledu lze podávané dávky ibuprofenu považovat také za supraterapeutické, a lze tedy očekávat i větší výskyt nežádoucích účinků, včetně kardiorenálních.

Dalším určitým nedostatkem práce je to, že ve studii byl posuzován účinek sledovaných léků separovaně na systolický a diastolický TK. Podle doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti by se (především u starších osob) měl posuzovat nežádoucí vliv jakékoli terapie s ohledem na to, jak ovlivňuje výši pulsního tlaku (systolický TK – diastolický TK). Zdá se totiž, že pulsní tlak je lepším prediktorem kardiovaskulárního rizika než samotný systolický či diastolický TK (J Hypertension, 2003).