Normalizace hemoglobinu nesnižuje u pacientů s chronickým onemocněním ledvin kardiovaskulární morbiditu a mortalitu

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Drueke TB, Locatelli F, Clyne N, et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006;355:2071–2084.
Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355:2085–2098.

Progrese chronické renální insuficience je spojena s rozvojem anémie z nedostatku erytropoetinu. Léčba rekombinantním erytropoetinem zvyšuje kvalitu života pacientů s renální anémií. Retrospektivní analýzy ukázaly u dialyzovaných pacientů souvislost anémie s mortalitou a malé intervenční studie naznačily možnost, že by léčba anémie mohla snížit riziko vývoje nebo progrese hypertrofie levé komory srdeční a event. i snížit kardiovaskulární mortalitu dialyzovaných pacientů. Normalizace hematokritu u dialyzovaných pacientů se srdečním onemocněním ale kardiovaskulární mortalitu a morbitidu nesnížila (Besarab et al., 1998).

Východiskem obou studií publikovaných ve stejném listopadovém čísle New England Journal of Medicine byl předpoklad, že časná léčba anémie rekombinantním erytropoetinem může mít na rozvoj kardiovaskulárních komplikací lepší účinek než pozdní léčba již rozvinutých a pravděpodobně ireverzibilních komplikací.

Do studie CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency, Singh et al., 2006) bylo zařazeno celkem 1 432 pacientů starších 18 let s chronickým onemocněním ledvin a glomerulární filtrací vypočtenou dle studie MDRD v rozmezí 15–50 ml/min (stadium CKD III–IV) a koncentrací hemoglobinu < 110 g/l ze 130 center v USA. Pacienti byli původně randomizováni podle vysoké (130–135 g/l), nebo nízké (105–110 g/l) cílové koncentrace hemoglobinu; v roce 2003 byla cílová hodnota hemoglobinu změněna na 135, resp. 113 g/l. Epoetin α byl podáván subkutánně jednou týdně, u pacientů se stabilním hemoglobinem byl interval podávání prodloužen na dva týdny. Primárním sledovaným parametrem byl čas do dosažení jednoho z následujících sledovaných parametrů: smrti, infarktu myokardu, hospitalizace pro srdeční selhání (nebylo započteno převodnění vyžadující dialyzační léčbu) nebo cévní mozkové příhody. Dalšími sledovanými parametry byly čas do zahájení náhrady funkce ledvin, hospitalizace pro kardiovaskulární nebo jakékoli onemocnění a kvalita života. Studie byla předčasně ukončena v květnu 2005, protože již nebylo pravděpodobné, že by mohl být prokázán příznivý efekt dosažení vyšší koncentrace hemoglobinu na sledované parametry. Střední doba sledování všech pacientů byla 16 měsíců. Mezi pacienty randomizovanými k vyšší a nižší koncentraci hemoglobinu nebyly významné rozdíly s výjimkou častější anamnézy hypertenze a aortokoronárního bypassu u pacientů randomizovaných k vyššímu hemoglobinu. Systolický krevní tlak se v průběhu studie v obou větvích nelišil, diastolický krevní tlak byl u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem mírně, ale statisticky významně vyšší (rozdíl byl na konci studie 0,9 mm Hg). V průběhu studie stoupla koncentrace hemoglobinu o 25 g/l ve skupině s vysokým cílovým hemoglobinem a o 12 g/l ve skupině s nízkým cílovým hemoglobinem. Týdenní dávka epoetinu α byla ve skupině s vyšším cílovým hemoglobinem 11 215 jednotek a u pacientů s nízkým cílovým hemoglobinem 6 276 jednotek.

Primární sledovaný parametr se vyskytl u 17,5 % pacientů s vysokým cílovým hemoglobinem a u 13,5 % pacientů s nízkým cílovým hemoglobinem (p = 0,03; relativní riziko 1,34). Rozdíly mezi oběma skupinami v jednotlivých komponentách složeného primárního sledovaného parametru nebyly statisticky významné, ale u pacientů s vysokým cílovým hemoglobinem byl patrný trend k vyšší mortalitě i k častějším hospitalizacím pro srdeční selhání. Mezi oběma skupinami nebyl významný rozdíl v procentu pacientů, u nichž bylo nutno zahájit náhradu funkce ledvin. Při hodnocení kvality života rovněž nebyly mezi oběma skupinami statisticky významné rozdíly; rozdíly nebyly ani ve výskytu závažných nežádoucích účinků, s výjimkou srdečního selhání, které se vyskytlo častěji u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem (11,2 vs. 7,4 %; p = 0,02).

V evropské studii CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta, Drueke et al., 2006) bylo 603 pacientů starších než 18 let s glomerulární filtrací 15–35 ml/min/1,73 m2 (kalkulovanou dle Cockcrofta a Gaulta), s krevním tlakem nižším než 170/95 mm Hg a mírnou až střední anémií (hodnota hemoglobinu 110–125 g/l) radomizováno k cílovému hemoglobinu v normálním rozmezí (130–150 g/l) nebo subnormálním rozmezí (105–115 g/l). Podávání epoetinu β subkutánně bylo ve skupině s vysokým cílovým hemoglobinem zahájeno ihned po randomizaci, ve skupině s nízkým cílovým hemoglobinem jen při poklesu hemoglobinu pod 105 g/l. Zatímco ve skupině s vysokým cílovým hemoglobinem bylo epoetinem β léčeno 98 % pacientů, ve skupině s nízkým cílovým hemoglobinem to bylo na začátku studie 32 % a na konci studie 76 % pacientů. Primárním sledovaným parametrem byl čas do dosažení jedné z osmi kardiovaskulárních událostí (náhlé smrti, infarktu myokardu, akutního srdečního selhání, cévní mozkové příhody, transitorní ischemické ataky, anginy pectoris vyžadující hospitalizaci, komplikace ischemické choroby dolních končetin – amputace nebo nekrózy, nebo srdeční arytmie vyžadující hospitalizaci), sekundárními sledovanými parametry byly index hmotnosti levé komory, kvalita života a progrese chronické renální insuficience.

Během tříletého sledování nebyla pravděpodobnost výskytu první kardiovaskulární události významně ovlivněna (přes určitý trend k vyššímu počtu událostí ve skupině s vyšším cílovým hemoglobinem), rychlost poklesu glomerulární filtrace byla rovněž v obou skupinách stejná, ale dialýza byla zahájena u většího počtu pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem (127 vs. 111 pacientů; p = 0,03). Systolický i diastolický krevní tlak byl v obou skupinách srovnatelný. Index hmotnosti levé komory se v průběhu sledování ani v jedné skupině významně nezměnil a zůstával v obou skupinách stejný. Pacienti s vyšším cílovým hemoglobinem měli ve srovnání s pacienty s nižším cílovým hemoglobinem lepší kvalitu života dle dotazníku SF-36 (celkově i ve fyzickým a mentálních parametrech). Obě skupiny se nelišily výskytem všech nežádoucích účinků, ale hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 160 mm Hg) a bolesti hlavy se vyskytovaly častěji u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem.

Sekundární analýza ukázala, že statisticky nevýznamný trend k vyšší kardiovaskulární mortalitě a morbiditě u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem byl způsoben vyšším výskytem kardiovaskulárních příhod (24 vs. 8 %) u pacientů již dialyzovaných, u dosud nedialyzovaných pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem byl počet kardiovaskulárních příhod ve srovnání s pacienty s nižším cílovým hemoglobinem nižší (24 vs. 39 %).

Komentář

Studie CHOIR ani studie CREATE tedy neprokázaly u dosud nedialyzovaných pacientů s chronickou renální insuficiencí příznivý efekt na kardiovaskulární morbiditu/mortalitu ani na rychlost progrese chronické renální insuficience.

Dosažení vyšších koncentrací hemoglobinu může být sice bezpečné a může mít příznivý vliv na kvalitu života dialyzovaných i ještě nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Furuland et al., 2003), žádná z předchozích randomizovaných kontrolovaných studií s časným podáváním erytropoetinu nebo s vyššími cílovými hodnotami erytropoetinu ale také nepotvrdila příznivý vliv této léčby na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

V kanadské studii (Levin et al., 2005) nesnížilo u dosud nedialyzovaných pacientů s chronickou renální insuficiencí časné podávání erytropoetinu s vyšší cílovou koncentrací hemoglobinu riziko vývoje či progrese hypertrofie levé komory srdeční. Progrese hypertrofie levé komory srdeční je zřejmě u predialyzovaných pacientů více než na stupni anémie závislá na kontrole krevního tlaku a extracelulárního volumu (McMahon et al., 2004). Dosažení vyšší cílové koncentrace hemoglobinu nesnížilo u pacientů zahajujících dialyzační léčbu riziko progrese hypertrofie či dilatace levé komory srdeční (Parfrey et al., 2005).

Některé menší studie (např. Gouva et al., 2004) naznačovaly možnost zpomalení progrese chronické renální insuficience u pacientů, kteří jsou časně léčeni hemoglobinem, studie CHOIR ale tato pozorování nepotvrdila, ve studii CREATE bylo dokonce u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem riziko progrese vyšší (ale kritéria pro zahájení dialýzy nebyla ve studii definována), a to přesto, že krevní tlak byl u pacientů s vyšším i nižším cílovým hemoglobinem srovnatelný.

Přestože byla v americké studii CHOIR vyšší cílová hodnota hemoglobinu 135 g/l, průměrná dosažená hodnota byla u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem pouze 126 g/l. Je tedy možné, že i koncentrace hemoglobinu nižší než 130 g/l mohou být u predialyzovaných pacientů spojeny s vyšším kardiovaskulárním rizikem a ve světle této studie by dle jejích autorů měla být přehodnocena současná doporučení K/DOQI pro léčbu anémie (2006), dle nichž má být cílová hodnota hemoglobinu 110–130 g/l. Autoři studie CHOIR sami navrhují cílový hemoglobin v rozmezí 110–120 g/l, protože vyšší cílové koncentrace mohou zvyšovat kardiovaskulární riziko, a přitom nezvyšují kvalitu života a jsou spojeny s vyššími náklady na léčbu.

V evropské studii CREATE nebylo u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem na rozdíl od americké studie CHOIR kardiovaskulární riziko statisticky významně zvýšeno (dle sekundární analýzy bylo dokonce u dosud nedialyzovaných pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem nižší), a to přesto, že u pacientů bylo dosaženo vyšší cílové hodnoty hemoglobinu než ve studii CHOIR (135 vs. 126 g/l). Ve studii CREATE bylo také na rozdíl od studie CHOIR pozorováno zvýšení kvality života u pacientů s vyšším cílovým hemoglobinem. Mezi pacienty zařazenými do obou studií ale byly výrazné rozdíly. Ve studii CHOIR bylo jen 62 % pacientů bělošského původu, ve srovnání se studií CREATE měli pacienti ve studii CHOIR třikrát vyšší roční výskyt kardiovaskulárních příhod, dostávali dvakrát vyšší dávky rekombinovaného erytropoetinu a dosažený hemoglobin ve větvi s nižším cílovým hemoglobinem byl nižší. Pacienti zařazení do studie CHOIR měli tedy zřejmě vyšší kardiovaskulární riziko. Výskyt kardiovaskulárních příhod ve studii CREATE byl výrazně nižší, než se očekávalo (6 vs. 15 % ročně, do studie byli zřejmě jednotlivými centry zařazováni spíše pacienti s nižším kardiovaskulárním rizikem, péče o pacienty zařazené do studie byla zřejmě nadstandardně dobrá, např. ve srovnání s běžnou predialyzační populací byla většina pacientů léčena inhibitory ACE a antagonisty angiotensinu). Srovnání výsledků studií CHOIR a CREATE tedy potvrzuje, že normalizace hemoglobinu může být nebezpečná zejména u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.

Vyšší koncentrace hemoglobinu by měly teoreticky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin snížit tkáňovou hypoxii a oxidační stres (s potenciálním účinkem na progresi chronické renální insuficience), a zabránit tak rozvoji hyperkinetické cirkulace a excentrické hypertrofie levé komory srdeční. Proč tedy nesnižuje normalizace hemoglobinu ani kardiovaskulární morbiditu/mortalitu, ani nezpomaluje progresi chronické renální insuficience, ani nevede k regresi hypertrofie levé komory srdeční? V úvahu připadají hemodynamické (tkáňová vazokonstrikce, hypertenze) a reologické (vyšší viskozita krve, vyšší riziko trombóz) důvody, příčinou ale může být vyšší příjem železa spojený s léčbou rekombinantním erytropoetinem, zvyšující oxidační stres (Remuzzi, Ingelfinger, 2006). Dieta s nízkým obsahem železa může snižovat progresi chronické renální insuficience (Facchini, Saylor, 2003) a u diabetiků byla spojena s nižší koronární mortalitou (Key et al., 1999).

Na základě výsledků studií CHOIR a CREATE tedy nelze u dosud nedialyzovaných pacientů s chronickou renální insuficiencí normalizaci hemoglobinu doporučit a optimální cílovou hodnotu hemoglobinu pro tyto nemocné bude nutno teprve definovat, zatím lze zřejmě (alespoň pro evropskou populaci) akceptovat rozmezí 110–130 g/l doporučované K/DOQI (2006). Další informace o přínosu, event. rizikách normalizace hemoglobinu u pacientů s chronickým selháním ledvin jistě přinesou výsledky dalších velkých randomizovaných kontrolovaných studií, např. studie TREAT (Mix et al., 2005).

Literatura