Snižují inhibitory ACE riziko kardiovaskulárních příhod u dialyzovaných pacientů s hypertrofií levé komory?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Zannad F, Kessler M, Lehert P, et al. Prevention of cardiovascular events in endstage renal disease: Results of a randomized trial of fosinopril and implications for future studies. Kidney Int 2006;70:1318–1324.

Přestože je kardiovaskulární mortalita hlavní příčinou vysoké mortality dialyzovaných pacientů, jsou prospektivní randomizované kontrolované studie zaměřené na její ovlivnění vzácné. Pacienti s pokročilým selháním ledvin včetně dialyzovaných pacientů byli vyřazeni z velkých primárně i sekundárně preventivních kardiologických studií a jedinou zatím ukončenou velkou studií zaměřenou cíleně na dialyzační populaci je nedávno publikovaná studie 4D (Wanner et al., 2005), která neprokázala příznivý vliv léčby atorvastatinem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Cílem studie FOSIDIAL (Fosinopril in Dialysis Study) bylo zhodnotit bezpečnost a účinnost léčby inhibitorem ACE fosinoprilem na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u dialyzovaných pacientů s hypertrofií levé komory. Do studie byli zařazeni muži a postmenopauzální ženy ve věku 50–80 let, léčení hemodialýzou třikrát týdně alespoň šest měsíců, s hypertrofií levé komory definovanou jako index hmotnosti levé komory > 130 g/m2 u mužů a > 100 g/m2 u žen. Hlavními vylučovacími kritérii bylo aktuální užívání inhibitorů ACE, hyperkalémie (> 6 mmol/l) nebo alergie na inhibitory ACE.

Po dvou týdnech (run-in period) léčby fosinoprilem v dávce 5 mg denně byli ze studie vyřazeni pacienti se symptomatickou hypotenzí nebo systolickým krevním tlakem nižším než 95 mm Hg. Ostatní pacienti byli poté randomizováni k 24měsíční léčbě fosinoprilem nebo placebem. Během 3–6týdenního titračního období byla dávka fosinoprilu v týdenních intervalech postupně zvyšována o 5 mg, až bylo dosaženo cílové dávky 20 mg denně. Bylo dovoleno užívat i jiná antihypertenziva s výjimkou inhibitorů ACE a antagonistů angiotensinu.

Primárním sledovaným parametrem byl výskyt kardiovaskulárních příhod definovaný jako kompozit kardiovaskulární smrti, nefatálního infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody, revaskularizace – perkutánní koronární intervence nebo aortokoronárního bypassu, hospitalizace pro srdeční selhání a úspěšně resuscitované srdeční zástavy. Sekundárními sledovanými parametry byly mj. změny v systolickém a diastolickém krevním tlaku a individuální komponenty kompozitního primárního sledovaného parametru.

Do studie bylo zařazeno celkem 417 pacientů ve 47 centrech, 397 pacientů bylo randomizováno (201 k placebu a 196 k fosinoprilu). Ze studie vypadlo 15 pacientů v důsledku transplantace ledvin, další dva pacienti byli ze sledování vyloučeni pro porušení protokolu, nakonec tedy bylo hodnoceno 380 pacientů. Vstupní parametry v obou skupinách byly sice podobné, ale pacienti randomizovaní k léčbě fosinoprilem měli významně vyšší index hmotnosti levé komory (179 vs. 169 g/m2, p = 0,001) a trend k častějšímu výskytu diabetu (významně častěji užívali perorální antidiabetika), hyperlipidémie, ischemické choroby srdeční i dolních končetin, cévní mozkové příhody a předchozí transplantace ledvin. Pacienti randomizovaní k fosinoprilu byli také v době vstupu do studie déle léčeni náhradou funkce ledvin (5,3 vs. 4,4 roky, p = 0,04), naproti tomu pacienti randomizovaní k placebu měli významně vyšší BMI (27 vs. 26, p = 0,02).

Primární sledovaný parametr se vyskytl během dvou let pozorování u 32,7 % pacientů. Pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika bylo možno ukázat, že významnými a nezávislými prediktory výskytu kardiovaskulárních příhod byly hmotnost levé komory, věk, diabetes mellitus, anamnéza ICHS, cévní mozkové příhody i ischemické choroby dolních končetin. Pacienti léčení fosinoprilem měli po korekci na tyto proměnné statisticky nevýznamný trend k nižšímu výskytu kardiovaskulárních příhod (relativní riziko 0,79, interval spolehlivosti 0,59–1,1; p = 0,099). Krevní tlak se u pacientů léčených fosinoprilem a placebem významně nelišil (byl ale přítomný trend k nižšímu systolickému tlaku u pacientů na fosinoprilu). Po rozdělení pacientů na vstupně normotenzní a hypertenzní bylo ale možno prokázat u vstupně hypertenzních pacientů statisticky významně větší vliv fosinoprilu na krevní tlak ve srovnání s placebem.

Po podání testovací dávky fosinoprilu mělo šest pacientů symptomatickou hypotenzi a nebylo randomizováno do studie. Pacienti léčení fosinoprilem měli statisticky významně častěji gastrointestinální nežádoucí účinky (17,5 vs. 9,5 %). Výskyt ostatních nežádoucích účinků se mezi pacienty na fosinoprilu a placebu významně nelišil. Vstupní sérové koncentrace kalia byly na začátku studie 4,9 ± 0,8 mmol/l) a během sledování významně nestouply, nebyly zaznamenány ani významné rozdíly v kalémii mezi pacienty léčenými fosinoprilem a placebem.

Komentář

U pacientů léčených fosinoprilem byl tedy po korekci na známé rizikové faktory zaznamenán trend k nižšímu výskytu kardiovaskulárních příhod. Srovnání dat před korekcí nemělo smysl vzhledem k významným rozdílům v bazálních parametrech mezi pacienty randomizovanými k fosinoprilu a placebu. Vzhledem k nižšímu než předpokládanému výskytu kardiovaskulárních příhod, neměla studie FOSIDIAL dostatečnou statistickou sílu, k průkazu příznivého efektu by tedy byla nutná studie většího rozsahu.

Informace o vlivu léčby inhibitory ACE na kardiovaskulární prognózu dialyzovaných pacientů chybějí. Pacienti se sníženou renální funkcí byli vyřazeni z velkých kardiovaskulárních studií s inhibitory ACE. Ve studiích HOPE, TRACE, SAVE a EUROPA byla vylučovacím kritériem sérová koncentrace kreatininu vyšší než 200, 221, resp. 150 mmol/l. Nicméně např. sekundární analýza studie HOPE ukázala, že pacienti se zvýšenou sérovou koncentrací kreatininu (980 pacientů s kreatininem > 124 μmol/l) profitují z léčby inhibitory ACE minimálně stejně jako pacienti s normální renální funkcí (Mann et al., 2001).

Vliv inhibitorů ACE na kardiovaskulární prognózu je možné u dialyzovaných pacientů posoudit jen na podkladě retrospektivních analýz. V malé studii (Efrati et al., 2002) mělo 60 dialyzovaných pacientů léčených inhibitory ACE významně nižší mortalitu než 66 dialyzovaných pacientů, jimž inhibitory ACE předepsány nebyly (relativní riziko 0,48; p = 0,002). Jiná retrospektivní studie z jednoho centra (McCullough et al., 2002) ukázala, že podskupina 386 dialyzovaných pacientů, přijatých na koronární jednotku pro srdeční selhání nebo akutní koronární příhodu, léčených inhibitory ACE, měla o 37 % nižší mortalitu než pacienti, kteří v posledních třech letech před přijetím na koronární jednotku inhibitory ACE neužívali. Největší retrospektivní analýza (Berger et al., 2003) identifikovala v rámci Cooperative Cardiovascular Project mezi 146 765 pacienty staršími 65 let s akutním infarktem myokardu 1 025 chronicky hemodialyzovaných pacientů. Inhibitory ACE byly v této skupině podávány významně méně často než u nedialyzovaných pacientů (27,6 vs. 37,2 %, p < 0,001). Dialyzovaní pacienti užívající inhibitory ACE měli ve srovnání s dialyzovanými pacienty, kteří inhibitory ACE neužívali významně nižší 30denní mortalitu (17,3 vs. 33,4 %; p < 0,001, relativní riziko 0,58).

Ačkoli citované retrospektivní analýzy ukazují na možný příznivý účinek inhibitorů ACE i u hemodialyzovaných pacientů, pro potvrzení jsou nutné prospektivní randomizované kontrolované studie dostatečného rozsahu. FOSIDIAL je prvním (bohužel nedostatečně velkým) pokusem o podobnou studii. Studie ukázala, že podávání inhibitorů ACE dialyzovaným pacientům je velmi dobře tolerováno a spojeno s minimálním rizikem hyperkalémie. Na základě výskytu kardiovaskulárních příhod ve studii FOSIDIAL bylo možno vypočítat, že pro dosažení 90% statistické síly k detekci 33% snížení výskytu kardiovaskulárních příhod ve větvi léčené inhibitorem ACE by bylo třeba zařadit do studie celkem cca 1 000 pacientů. Vzhledem k trendu příznivého účinku fosinoprilu a omezeným možnostem ovlivnit v této vysoce rizikové skupině kardiovaskulární mortalitu jsou určitě další prospektivní randomizované kontrolované studie s inhibitory ACE u dialyzovaných pacientů velmi potřebné.

Literatura