Zkrácená indukce imunosuprese s ATG po transplantaci ledviny

Brennan DC, Daller JA, Lake KD, Cibrik D, Del Castillo D for the Thymoglobulin Induction Study Group. Rabbit antithymocyte globulin versus basiliximab for induction in renal transplantation. N Engl J Med 2006;355:1967–77.

Akutní rejekce a opožděný rozvoj funkce štěpu představují nejčastější krátkodobé komplikace po transplantaci ledviny, které ovlivňují dlouhodobé výsledky. Ledviny odebrané od dárců se smrtí mozku přitom vykazují častěji akutní rejekce i opožděný rozvoj funkce štěpu. Indukční imunosuprese představuje možnost, jak snížit výskyt těchto komplikací. V USA má indukční léčbu téměř 70 % nemocných po transplantaci ledviny. Jako indukční preparáty se nejčastěji používají králičí antithymocytární globulin, antilymfocytární globulin a dále nedepleční monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 2, basiliximab a daclizumab.

Králičí antithymocytární globulin (r-ATG) býval v minulosti podáván jako indukční preparát v denních infuzích po dobu 7–14 dní. Pokud je tato léčba zahájena intraoperačně, je spojena se signifikantním snížením výskytu akutních rejekcí a opožděného rozvoje funkce štěpu. Přitom jak dlouhodobé, tak i krátkodobé podávání mají podobné výsledky. Basiliximab je obvykle podáván ve dvou dávkách, intraoperačně a 4. pooperační den. Cílem této komentované studie bylo porovnat účinnost dvou indukčních režimů založených na krátkodobém podávání r-ATG a basiliximabu.

Šlo se o prospektivní, randomizovanou, mezinárodní studii s cílem porovnat bezpečnost a účinnost těchto dvou preparátů u nemocných s vysokým rizikem akutní rejekce nebo opožděného rozvoje funkce transplantované ledviny odebrané od dárců se smrtí mozku. R-ATG byl aplikován v dávkách 1,5 mg/kg s tím, že první dávka byla podána při operaci před reperfuzí, další dávky byly podávány denně do čtvrtého dne s tím, že celková dávka byla 7,5 mg/kg. Dávka byla snížena na polovinu, pokud se objevila trombocytopenie < 80 000/ml, anebo celkový počet neutrofilů byl < 3 000/ml. Pokud tyto počty klesly pod 50 000, resp. 1 500, byla léčba r-ATG zastavena. Basiliximab byl podáván ve standardní dávce 20 mg při transplantaci před reperfuzí a druhá dávka byla podána čtvrtý den po transplantaci.

Obě skupiny byly léčeny udržovací imunosupresí založenou na cyklosporinu A (CsA), mykofenolát mofetilu (MMF) a prednisonu. CsA byl podán tehdy, pokud byla zaznamenána produkce moči > 1,5 l/d po dva dny, anebo pokud klesla sérová koncentrace kreatininu pod 265 μmol/l po dvou dnech, anebo pokud klesl sérový kreatinin pod 50 % výchozích hodnot před transplantací. Každopádně ale byl CsA aplikován po čtvrtém pooperačním dnu, protože cílové koncentrace cyklosporinu (rozdílné podle praxe jednotlivých center) musely být dosaženy do 10. pooperačního dne. Léčba s MMF (2× 1 000 mg) byla zahájena již před transplantací a pokračovala bezprostředně poté, co to dovolil stav nemocného. Léčba s MMF byla zastavena, pokud počet neutrofilů klesl pod 3 500/ml. Methylprednisolon byl aplikován v dávce 7 mg/kg před podáním r-ATG anebo basiliximabu a po transplantaci dostávali pacienti steroidy podle místní praxe s tím, že šestý měsíc po transplantaci byla dávka prednisonu 5 mg/den.

Nemocní, kteří měli protilátky proti CMV nebo obdrželi ledvinu od dárce s protilátkami proti CMV, byli léčeni standardní profylaxí ganciclovirem (i.v. a následně p.o.) po dobu 90 dní.

Primárním sledovaným ukazatelem studie byl první výskyt akutní rejekce nebo opožděný rozvoj funkce štěpu, ztráta štěpu či úmrtí. Opožděný rozvoj funkce štěpu byl definován jako potřeba dialýzy během prvního týdne po transplantaci. Za pomalý rozvoj funkce štěpu byly označovány případy, kdy pátý den po transplantaci byla koncentrace kreatininu > 3,0 mg/dl a dialýzy nebylo potřeba. Do studie bylo zařazeno 278 nemocných z USA a z Evropy, 141 obdrželo r-ATG a 137 basiliximab.

Po 12 měsících byl výskyt kombinace sledovaných ukazatelů v obou skupinách podobný. Ve skupině s indukcí r-ATG mělo o něco méně nemocných akutní rejekce (15,6 vs. 25,5 %). Podobně se těžké rejekce vyžadující léčbu antithymocytárními globuliny vyskytly častěji ve skupině s basilixabem (1,4 vs. 8,0%). Výskyt opožděného rozvoje funkce štěpu byl v obou skupinách podobný (40,4 vs. 44,5 %), stejně jako pomalý rozvoj funkce štěpu (23,4 vs. 26,3 %). Rovněž ztráty štěpů (9,2 vs. 10,2 %) a úmrtí nemocných (4,3 vs. 4,4 %) se vyskytly v obou skupinách podobně často. Nepřekvapuje, že se trombocytopenie a leukopenie vyskytly častěji ve skupině s r-ATG (p < 0,001). Po 14 dnech tyto rozdíly již ale nebyly pozorovány. Infekce se častěji vyskytly ve skupině s r-ATG (85,8 vs. 75,2 %), především šlo o infekce močových cest. Výskyt CMV infekcí byl vyšší ve skupině s basiliximabem než s r-ATG. Malignity se během sledování vyskytly u pěti nemocných po léčbě r-ATG a jen v jednom případě po basiliximabu.

Autoři uzavírají, že použití r-ATG nemělo žádný vliv na riziko vzniku opožděného rozvoje funkce štěpu, ale signifikantně snížilo výskyt akutních rejekcí včetně těch závažných, vyžadujících léčbu antilymfocytárními preparáty.

Komentář

V transplantologii se nestává příliš často, aby byly výsledky klinických studií publikovány ve dvou nejvýznamnějších klinických časopisech – v New England Journal of Medicine nebo v Lancetu. Tato komentovaná studie vyšla v listopadovém čísle N Engl J Med, a proto je zařazena do aktuálního čísla naší Postgraduální nefrologie v rozsáhlejší verzi, než tomu bývá obvykle.

Tato studie se zabývala zkráceným podáním indukční imunosuprese králičím antithymocytárním globulinem (Thymoglobulin®, Genzyme). Thymoglobulin je imunusupresivum, které obsahuje cytotoxické protilátky namířené proti antigenům exprimovaným na lidských lymfocytech T. Imunosupresivní účinky tohoto preparátu se vysvětlují odstraněním lymfocytů T z cirkulace a modulací aktivace těchto buněk zahrnující také tzv. homing lymfocytů do uzlin a vlastní cytotoxické schopnosti lymfocytů T.

V minulosti bývalo zvykem podávat indukční antilymfocytární imunosupresi až po operačním výkonu v průběhu tzv. nultého nebo dokonce až prvního dne po transplantaci. Tento přístup je ale v současnosti opouštěn a ATG se podává již před reperfuzí při operaci. Existují pro to dobré důvody. Předně se ukázalo, že ischemicko/ reperfuzní (I/R) poškození transplantované ledviny je do značné míry zprostředkováno lymfocyty T a jejich působky (Savranský et al., 2006). V experimentu proto blokáda funkce lymfocytů nebo přímo jejich deplece zabránila vážnějšímu I/R inzultu projevujícímu se klinicky jako opožděný rozvoj funkce štěpu (Burne-Taney et al., 2005). Výskyt opožděného rozvoje funkce štěpu byl v obou ramenech komentované studie obdobný. Je tak jedno, zda je obsazen receptor pro interleukin 2 (anti- CD25), nebo zda jsou z oběhu eliminovány lymfocyty T.

Autoři pozorovali nižší výskyt akutních rejekcí ve skupině s indukcí s ATG. To ale není překvapivé. Autoři si pro svou studii vybrali nemocné s rizikem vzniku akutní tubulární nekrózy – více než polovina nemocných měla studenou ischémii delší než 24 hodin, frekvence panel reaktivních protilátek (PRA) byl v obou ramenech nízký (6,3 vs. 5,7 %). Je ale známo, že sama akutní tubulární nekróza a smrt mozku dárců zvyšují riziko vzniku akutních rejekcí. Monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 2 (anti-CD25 – basiliximab, daclizumab) se používají jako indukční imunosuprese u nemocných s běžným rizikem vzniku akutní rejekce, rozhodně se ale nehodí pro rizikové nemocné. Pro ně je vhodnější používat depleční preparáty, které z cirkulace odstraňují lymfocyty T přímo. Monoklonální protilátky anti-CD25 blokují funkci lymfocytů T tím, že obsadí tento receptor, a lymfocyt tak není schopen klonální aktivace pod vlivem interleukinu 2.

V současné době je ve Spojených státech amerických trend používat indukční imunosupresi u většiny nemocných (Shapiro et al., 2005). U transplantací ledvin od žijících dárců se častěji používají monoklonální protilátky anti-CD25 a po transplantaci od zemřelých dárců zase ATG.

Týdenní nebo delší podávání ATG je problematické z jednoho důvodu. Často se totiž vyskytují nežádoucí účinky, které zabrání opětovnému podání, a často tak není podáno dostatečné množství tohoto preparátu. Zkrácené podání ATG se tak zdá být výhodné i z těchto důvodů. Je jistě otázkou, jak by studie dopadla, kdyby byli vybráni nemocní s vysokým imunologickým rizikem (s frekvencí PRA > 50 %) a ATG bylo podáváno kratší dobu.

Zajímavé je, že se cytomegalovirová nemoc vyskytla častěji ve skupině s basiliximabem, nehledě na profylaxi ganciclovirem. Vysvětlení může spočívat v tom, že právě tito nemocní vyžadovali častěji podání ATG pro rezistentní nebo závažné akutní rejekce.

Tato studie prokázala, že zkrácené podávání je bezpečné a účinné (alespoň v rozsahu 12 měsíců) u nemocných po transplantaci kadaverózní ledviny s delším ischemickým časem. Bylo by jistě zajímavé vědět, zda by i jednorázové podání ATG na operačním sále bylo stejně účinné. Jak již bylo uvedeno, indukční imunosuprese se masivně používá v USA, v Evropě většina center používá ATG pouze v případě vyšší frekvence PRA (> 30–50 %). Jednou z možných komplikací této indukce je výskyt malignit, které představují závažný problém současné transplantologie. Je tak jistě zajímavé, jaký bude výskyt malignit v obou skupinách po delším časovém období. Každopádně je tato studie nejvýznamnější transplantologickou studií publikovanou v druhém pololetí letošního roku, tedy alespoň co se impact faktoru týče.

Literatura