Pacient s kryptosporidiózou po transplantaci ledviny

Klíčová slova: Cryptosporidium parvum – imunosuprese – infekce – parazit – průjmy – transplantace

Kazuistika

V našem sdělení popisujeme případ 33letého pacienta, který podstoupil v červnu roku 2023 první transplantaci ledviny od kadaverózního dárce.

Anamnesticky pacient v dětství trpěl na opakované záněty močových cest a byl dlouhodobě sledován pro nález bílkoviny v moči. Pro progresi renální dysfunkce podstupuje ve 28 letech biopsii ledvin s nálezem blíže nespecifikované chronické glomerulonefritidy s pokročilými chronickými změnami. Po přechodném terapeutickém pokusu s kortikoidy bylo v roce 2021 zahájeno dialyzační léčení. Pacient byl následně zařazen na čekací listinu k transplantaci ledviny, která byla provedena od marginálního dárce v červnu 2023. Indukční terapie byla zvolena s antilymfocytárním globulinem, dále v trojkombinaci takrolimus, mykofenolát mofetil, prednison. Z chirurgického hlediska byl operační výkon nekomplikovaný. Po výkonu byl zaznamenán okamžitý, ale pozvolný rozvoj funkce štěpu. Po kontrolní biopsii s nálezem regenerující akutní tubulární nekrózy (ATN) byl pacient 18. pooperační den propuštěn do domácí péče s koncentrací kreatininu v séru 270 µmol/l.

Komplikací v průběhu druhého měsíce po transplantaci byl významný nárůst replikace polyoma BK viru na 5× 10⁵ kopií. Proto byla indikována biopsie štěpu, která prokázala závažnou BK nefropatii s ložiskovou zánětlivou destrukcí tubulointersticia (PVN class 2). I přes změnu udržovací imunosupresivní terapie na cyklosporin A a redukci dávky mykofenolátu nedošlo k redukci replikace BK viru, funkce štěpu transplantované ledviny byla nadále omezená (Cr 330 µmol/l). Proto byl po dvou měsících od transplantace z terapie vysazen mykofenolát a za hospitalizace jsme podali intravenózní imunoglobuliny.

Po dvou dnech hospitalizace došlo u pacienta k rozvoji průjmového onemocnění doprovázeného i významným horním dyspeptickým syndromem. Nativní snímek břicha prokázal četné hladinky nedilatovaných střevních kliček, sonograficky bylo popsáno prosáknutí stěny sigmoidea a dilatace colon ascendens. Byla zahájena rehydratační a symptomatická terapie, odebrány kultivace. Se vzestupem hodnoty C‑reaktivního proteinu (CRP) zahajujeme empiricky antibiotickou (ATB) terapii v kombinaci ciprofloxacin a metronidazol. V dalším průběhu ale stav progredoval, sonograficky byl nález stacionární, i akutně provedené vyšetření výpočetní tomografií (CT) břicha však bylo s negativním nálezem.

Rozvinuly se febrilie a hodnota CRP dosahovala 130 mg/l. Vzhledem k horšícímu se klinickému obrazu pacienta léčeného kombinací již intravenózně podávaných ATB eskalujeme antibiotickou terapii na meropenem, a spíše z rozpaků jsme tak podali i ganciklovir.

Při opakování vyšetření stolice jsme ověřili přítomnost Clostridium difficile a podali fidaxomicin, který ovšem neměl žádný větší efekt.

Proto jsme doplnili endoskopická vyšetření. Gastroskopie byla mimo malý erytém těla žaludku s normálním nálezem. Kolonoskopie vyloučila pablánovou kolitidu, byly popsány nespecifické zánětlivé změny tračníku a odebrány četné etážové biopsie.

Vylučovali jsme tak postupně možné příčiny průjmů u pacienta po transplantaci ledviny (tab. 1). Z ne­in­fek­čních příčin jsou nejčastějšími nežádoucí účinky léčiv, zejména mykofenolátu, ten byl v případě našeho pacienta pro nález BK nefropatie redukován a vysazen.

Z infekčních příčin průjmů jsme potenciální virová agens testovali s negativním výsledkem, cytomegalovirus byl opakovaně vyloučen.

Screeningem bakteriálních agens jsme zjistili střevní kolonizaci Klebsiella pneumoniae ESBL+ (beta‑laktamázy širokého spektra) nevyžadující ATB terapii. Clostridia vyšla při opakování testu pozitivní, nevysvětlila vzhledem k pokračování průjmů přes více než týden trvající specifickou terapii všechny pacientovy obtíže.

Možnou další, neobvyklou příčinou je parazitární etiologie průjmů. Z diagnostických rozpaků jsme tak odeslali stolici na parazitologické vyšetření – s překvapivým pozitivním nálezem kryptosporidií. Kryptosporidia byla rovněž identifikována při histopatologickém vyšetření z odebraných bioptických vzorků při kolonoskopickém vyšetření (obr. 1).

Při pátrání po možném rizikovém zdroji infekce jsme zjistili, že v týdnu před nástupem k hospitalizaci pacient konzumoval kukuřici z nedalekého pole u místa bydliště. Ta byla pravděpodobně kontaminována infekčními oocystami.

Léčebný postup jsme diskutovali s infektologem; nitazoxanid, lék volby na kryptosporidiózu ve Spojených státech amerických, není v České republice dostupný. Zkušenosti v Evropě jsou s podáním makrolidových ATB, a proto jsme podali azitromycin. Efekt terapie na ústup průjmů byl promptní, a tak jsme podávání přípravku mohli ukončit po třech dnech.

Další komplikací byly bolesti v epigastriu doprovázené elevací hodnot jaterních testů a amyláz. Ultrazvuk prokázal objemný žlučník a sludge. Endosonografie ozřejmila štíhlý choledochus bez lithiázy a rovněž objemný žlučník s hustým obsahem. Vzhledem k následné úpravě klinického stavu situaci uzavíráme jako pravděpodobný průchod konkrementu.

V diferenciální diagnostice jsme zvažovali komplikace kryptosporidiové infekce u imunosuprimovaných pacientů, kdy žlučník a žlučové cesty mohou být potenciálním rezervoárem parazita. Rychlá úprava klinického stavu toho času ale nesvědčila pro perzistující aktivitu onemocnění.

Kryptosporidióza

Kryptosporidióza je parazitární onemocnění způsobené prvokem o velikosti asi 5 µm, u člověka druhy Cryptosporidium parvum či C. hominis (dříve genotyp I a II).

Cryptosporidium je obligátně intracelulární, extracytoplazmatický parazit obratlovců (tj. je obklopen membránou hostitelské buňky, ale není přítomen přímo v cytoplazmě). U člověka se jedná o enterální patogen způsobující nejčastěji gastrointestinální onemocnění – kryptosporidiózu.¹

Zdrojem je nejčastěji prostředí kontaminované oocys­tami – například voda, potrava. Je možný i mezilidský přenos mezi členy domácnosti, pečovateli (například v afrických zemích je dokonce častější než ten zoonotický), včetně sexuálního. Popisován je rovněž respirační přenos, ale není zcela objasněn, existuje evidence přítomnosti kryptosporidií i ve sputu některých infikovaných jedinců.

Onemocnění je velmi infekční – infekční dávka v řádu desítek oocyst stačí k nákaze. Následně infikovaný jedinec vylučuje miliony infekčních oocyst. Kryptosporidie jsou velmi rezistentní (chlor, jod) a v prostředí přežijí měsíce.

Incidence není přesně známa, 3–5/100 000 u dospělých, u dětí až 9/100 000 (u dětí v rozvojových zemích je pravděpodobně po rotavirech druhou nejčastější příčinou infekčních průjmů a rizikovým faktorem zvýšené mortality). Většina případů pravděpodobně není hlášena, a incidence se tak odhaduje až 80× vyšší.

Epidemie jsou nejčastěji asociovány s kontaminovanými vodními zdroji, rekreačními vodními zařízeními (rybníky, bazény, jezera). Ohniska jsou také spojena s farmami či mohou vznikat cestovatelské clustery. Největší epidemie dosud byla zaznamenána v Milwaukee v roce 1993, kdy se z kontaminované vody nakazilo přes 400 tisíc lidí.

Patogeneze průjmu je dána přímým poškozením epitelu parazitem, nepřímo pak poškozením při aktivaci zánětlivé odpovědi. Důsledkem je vznik sekrečního průjmu s malabsorpcí. V imunitní odpovědi je klíčová produkce interferonu gama (IFN_γ) s následnou aktivací adaptivní, zejména T buněčné imunity. Zásadní roli T buněk podporuje i velmi těžký průběh onemocnění u pacientů s AIDS, u nichž dochází k výraznému zlepšení až ústupu symptomů po efektu antiretrovirální terapie s nárůstem počtu CD4+ lymfocytů.² Analogicky pak pomyslné zotavení imunitního systému u pacientů po transplantaci umožňuje redukce imunosupresivní terapie.

Inkubační doba je dva dny až dva týdny. Onemocnění je v běžné populaci popisováno jako „self‑limiting“, do jednoho až dvou týdnů i bez terapie ustupuje, ale exkrece oocyst může pokračovat i po ústupu obtíží. U imunokompromitovaných může probíhat i jako závažné, chronické onemocnění s četnými komplikacemi. Většinu těchto poznatků o závažném průběhu onemocnění máme od pacientů s HIV/AIDS (human immunodeficiency virus / acquired immunodeficiency syndrome).

I u pacientů po transplantaci orgánů může kryptosporidiová infekce proběhnout zcela bez příznaků, dle dostupné argentinské studie byla při vyšetření stolice asymptomatických pacientů po transplantaci ledviny zjištěna poměrně vysoká prevalence oocyst i v jejich vzorcích.³

Při jasných klinických projevech se pak pacienti po transplantaci prezentují typicky jako náš pacient profuzními vodnatými průjmy s nauzeou a zvracením, bolestmi břicha, febriliemi. Mohou se přidat i další symptomy jako bolesti hlavy, nechutenství či flu‑like příznaky.²

Komplikací onemocnění může být dehydratace a malnutrice, u dětí neprospívání. Kombinací dehydratace s hypotenzí, někdy s přispěním toxicity kalcineurinových inhibitorů, dochází k rozvoji akutního poškození ledvin (AKI).^2,6

U imunosuprimovaných pacientů bylo popsáno i postižení biliárního traktu, rozvoj hepatitidy, pankreatitidy a dále také, že žlučové cesty mohou být pomyslným rezervoárem kryptosporidií a příčinou relapsu tohoto onemocnění.⁴ Někteří pacienti tak mohou dospět i k cholecystektomii.

Diseminovaná forma kryptosporidiózy nikdy popsána nebyla. Z dlouhodobých následků patří mezi nejčastější syndrom dráždivého tračníku, únava, cefalea, bolesti očí či kloubů.

K diagnostice můžeme použít nejobvykleji vzorek stolice, organismy ale mohou být přítomny i ve sputu, v duodenálním aspirátu, žlučových sekretech či ve vzorku postižené střevní sliznice. Nejtradičnější z diagnostických metod je mikroskopické vyšetření stolice, diagnóza tkví v detekci typických oocyst, používáno je modifikované barvení dle Zeiehla–Neelsena. Další možností jsou imunofluorescenční metody či vyšetření primární řetězovou reakcí (PCR), výhodou PCR je schopnost rozlišit i jednotlivé genotypy. Stanovení diagnózy je možné i na základě histopatologického vyšetření postižené části střeva (obr. 1).

K obecným přístupům terapie patří rehydratace, korekce vnitřního prostředí, dieta.

Logickým krokem je změna či redukce imunosupresivní terapie. Samotný imunosupresivní režim hraje také svou roli, dle některých studií s vyšším rizikem pro pacienty léčené takrolimem oproti léčbě cyklosporinem.⁵ Mykofenolát, na jedné straně jako častá neinfekční příčina průjmů, se svým inhibičním mechanismem na metabolismus folátů naopak vykazuje i antiparazitickou aktivitu.⁶ Je zřejmý rozdíl mezi pacienty po transplantacích a pacienty s HIV, pro které je klíčová role antiretrovirální terapie.

Nitazoxanid je jediným přípravkem schváleným americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu tohoto onemocnění.⁷ Nemá významné lékové interakce a není nutná redukce dávek u pacientů s renálním či jaterním selháním, dle randomizovaných klinických studií u imunokompetentních zkracuje délku trvání průjmů a snižuje množství vylučovaných oocyst.

Další možností jsou makrolidy, rovněž zkracují dobu trvání symptomů a eradikují oocysty.

Dále je zvažován paromomycin – doporučený pouze do kombinace s předchozími přípravky – či rifamyciny, jejichž efekt byl doložen u pacientů s HIV v rámci chemoprofylaxe Mycobacterium avium.⁸

Popsaný případ je dle našich zkušeností v poslední dekádě ojedinělým záchytem symptomatické kryp­to­spo­ri­dió­zy, což vysvětluje i určité diagnostické zdržení, možná spojené i se souběžným nálezem častého původce závažných průjmů, tj. Clostridium difficile. Je tedy vhodné v případě nevysvětlené příčiny průjmů, nejen u pacientů po transplantacích, pomýšlet i na parazitární etiologii a při nejasnostech odeslat stolici i na parazitologické vyšetření.

K dispozici máme zkušenosti od HIV pozitivních pacientů, popis průběhu, terapie a komplikací je často extrapolován z této specifické populace, ale ani zde nejsou k dispozici randomizované studie s větším počtem pacientů.⁹

U pacientů po transplantacích tvoří literární evidenci obvykle kazuistiky nebo série kazuistik často z endemických oblastí s celkově vysokou prevalencí onemocnění a také z pediatrické populace.^5,6 Evidence z Evropy u dospělých není příliš bohatá. V nedávné francouzské studii bylo Cryptosporidium a Microsporidium identifikováno u 10 ze 73 vyšetřených symptomatických pacientů po transplantaci ledviny nebo ledviny a pankreatu s průjmy.¹⁰ Retrospektivní databázová analýza hlášených případů kryptosporidiózy byla provedena ve Francii u pacientů po transplantacích mezi lety 2006–2010 (TRANSCRYPTO).¹¹ Za čtyři roky bylo uváděno celkem 47 případů onemocnění. Většina pacientů byla léčena nitazoxanidem, druhým nejčastěji používaným lékem byl azitromycin. V našem případě byla empirická terapie tímto u nás dostupným lékem také účinná.

Je ke zvážení, zda by Cryptosporidium mělo být součástí screeningového panelu enterálních patogenů.