Sparsentan – nová možnost léčby pacientů s fokálně segmentální glomerulosklerózou?

Klíčová slova: antagonisté endotelinu – fokálně segmentální glomeruloskleróza – irbesartan – remise – sparsentan – výsledný ukazatel

Fokálně segmentální glomeruloskleróza (FSGS) je histopatologický obraz vyvolaný poškozením podocytů.¹ FSGS patří mezi nejdůležitější příčiny chronického selhání ledvin a v současné době na ni neexistuje žádná schválená léčba. Experimentální modely FSGS i jiných chorob glomerulů ukázaly,² že poškození podocytů lze zmírnit inhibicí systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) a také inhibicí receptoru ET_A pro endotelin‑1 (ET_AR). Inhibice ET_AR by měla také potencovat efekt inhibice RAAS na proteinurii.³

Ve studii fáze 2 DUET⁴ snížil sparsentan (první per­orál­ní kombinovaný antagonista receptoru AT₁ pro angiotenzin II a ET_AR) po osmi týdnech léčby proteinurii významně více než rutinně používaný blokátor receptoru AT₁ irbesartan.

Komentovaná randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3 DUPLEX hodnotila u pacientů s FSGS dlouhodobou (v průběhu 108 týdnů trvající) účinnost a bezpečnost sparsentanu ve srovnání s irbesartanem.

Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 8–75 let s biopticky potvrzenou FSGS nebo dokumentovanou genetickou patogenní variantou některého z podocytárních genů vyvolávajících FSGS a s poměrem protein/kreatinin v moči > 1,5 g/g a odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m². Pacienti s jinou příčinou FSGS byli ze studie na základě klinického a histologického vyšetření vyloučeni.

Pacienti, kteří byli léčeni inhibicí RAAS, absolvovali před zařazením do studie dvoutýdenní vymývací periodu. Pacienti splňující vstupní kritéria byli náhodně randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě sparsentanem (cílová dávka 800 mg denně) nebo irbesartanem (cílová dávka 300 mg denně) a léčeni po dobu 108 týdnů. Randomizace byla stratifikována podle poměru protein/kreatinin (≤ 3,5 g/g vs. > 3,5 g/g) a eGFR (≥ 30–60 ml/min/1,73 m² a > 30 ml/min/1,73 m²).

Na základě předchozích studií, které ukázaly, že časné snížení proteinurie je prediktorem lepší dlouhodobé renální funkce,⁵ byla jako náhradní (surrogate) cílový ukazatel pro interim analýzu po 36 týdnech zvolena parciální remise proteinurie definovaná jako poměr protein/kreatinin ≤ 1,5 g/g a současně alespoň 40% pokles proteinurie proti vstupní hodnotě 6. Tento cílový ukazatel v předchozích analýzách u pacientů s FSGS nejlépe predikoval dlouhodobý vývoj renální funkce.

Jako primární cílový ukazatel byla vybrána rychlost poklesu eGFR za rok, definovaná pro USA jako „celková“ rychlost poklesu eGFR (ode dne 1 do týdne 108) a pro zbytek světa jako „chronická“ rychlost poklesu eGFR (od 6. do 18. týdne). Vzhledem k iniciálnímu poklesu eGFR při léčbě inhibitory RAAS i antagonisty endotelinu se zdála být „chronická“ rychlost vhodnějším parametrem efektu léku.

Sedm set dvacet jedna pacientů bylo hodnoceno z hlediska možného zařazení do studie, ale nakonec bylo randomizováno po splnění kritérií 371 pacientů (184 bylo léčeno sparsentanem a 187 irbesartanem). Pacienti v obou větvích měli velmi podobné vstupní charakteristiky: průměrný věk 41,6 roku, 75 % pacientů bylo bělochů, průměrný vstupní krevní tlak dosahoval 132/84 mm Hg, průměrná vstupní proteinurie činila 3,1 g/g a průměrná vstupní eGFR 63,7 ml/min/1,73 m².

V prespecifikované interim analýze ve 36. týdnu studie dosáhlo parciální remise proteinurie 42 % pacientů léčených sparsentanem a 26 % pacientů léčených irbesartanem (relativní riziko 1,55 – p = 0,009). Vstupní pokles eGFR (do 6. týdne) byl větší u pacientů léčených sparsentanem ve srovnání s pacienty léčenými irbesartanem (–4,1 ml/min/1,73 m² vs. –0,8 ml/min/1,73 m²). Po 108 týdnech nebyl rozdíl v primárním cílovém ukazateli mezi sparsentanem a irbesartanem významný („celková“ rychlost poklesu – 5,4 ml/min/1,73 m² vs. 5,7 ml/min/1,73 m² a „chronická“ rychlost poklesu – 4,8 ml/min/1,73 m² vs. 5,7 ml/min/1,73 m²).

Pacienti na sparsentanu měli ve srovnání s pacienty na irbesartanu od 6. týdne trvale nižší proteinurii. Ve 108. týdnu byla proteinurie u pacientů na sparsentanu ve srovnání s pacienty na irbesartanu ve srovnání se vstupní proteinurií statisticky významně nižší o 50 % vs. 32,3 % (relativní riziko 0,74). Čas do dosažení parciální remise byl u pacientů na sparsentanu 14,1 týdne a u pacientů na irbesartanu 109 týdnů. U pacientů léčených sparsentanem také významně častěji došlo ke kompletní remisi (18,5 % vs. 7,5 %).

U pacientů léčených sparsentanem byl na konci 108. týdne zaznamenán (statisticky nevýznamný) trend k poklesu „tvrdých“ cílových ukazatelů, např. poklesu eGFR o alespoň 50 %, selhání ledvin nebo úmrtí z renálních příčin (11,4 % vs. 16,6 %). Kontrola krevního tlaku byla v obou větvích srovnatelná.

V obou větvích studie byla u přibližně 16 % pacientů zahájena nebo intenzifikována imunosupresivní léčba. Pokud byli v prespecifikované analýze z hodnocení vyřazeni pacienti se zahájením nebo intenzifikací imunosupresivní léčby, byl rozdíl v „chronické“ rychlosti ztráty eGFR mezi oběma skupinami statisticky významný ve prospěch sparsentanu (2,1 ml/min/1,73 m²).

Nežádoucí účinky se vyskytly v obou větvích u přibližně 93 % pacientů (nejčastěji šlo o infekci covid‑19 nebo periferní otoky). Závažné nežádoucí účinky byly častější u pacientů léčených irbesartanem (43,9 % vs. 37 %). U žádného z léků nebyla zaznamenána významná hepatotoxicita a ani žádný případ srdečního selhání. Akutní zhoršení funkce ledvin se vyskytlo u 4,3 % pacientů léčených sparsentanem a 7 % pacientů léčených irbesartanem. Retence tekutin se vyskytla u 29,9 % pacientů na irbesartanu a 25,5 % pacientů na sparsentanu (závažnější retence u 6,4 % vs. 2,7 % pacientů). Obě skupiny se nelišily v léčbě diuretiky (přibližně 55 % v obou skupinách). K vysazení léku došlo v důsledku nežádoucích účinků u 14,1 % pacientů na sparsentanu a 11,8 % pacientů na irbesartanu. Zemřelo 2,2 % pacientů léčených sparsentanem a 1,6 % pacientů léčených irbesartanem.