Avacopan jako přídatná terapie ANCA asociované vaskulitidy

ANCA (AntiNeutrophil Cytoplasmic Antibody, protilátky proti cytoplazmě neutrofilů) asociované vaskulitidy (AAV) jsou systémová autoimunitní onemocnění charakterizovaná zánětem a nekrózou cévní stěny, která mohou ohrozit funkci orgánů nebo i život. Standardní terapie AAV zahrnuje vysokodávkované kortikosteroidy a buď cyklofosfamid, nebo rituximab.¹ Tato terapie významně zlepšila přežití pacientů s AAV, ale je zatížena toxicitou. Stále jsou proto hledány bezpečnější léčebné postupy.

V patogenezi AAV hraje úlohu aktivace alternativní cesty komplementu, která působí přes C5a receptor (C5aR) neutrofilních leukocytů. Avacopan, perorálně podávaná malá molekula, antagonista C5aR, byl již hodnocen v léčbě AAV u 67 pacientů ve studii fáze II CLEAR,² kde byla avacopanem úplně nebo částečně nahrazena standardní dávka kortikosteroidů. Výsledky léčby avacopanem se významně nelišily od terapie se standardní dávkou kortikosteroidů, a terapie avacopanem by tak mohla vést k podstatnému snížení dávky kortikosteroidů v léčbě vaskulitidy. V nyní komentované práci jsou prezentovány výsledky druhé studie fáze II s avacopanem, studie CLASSIC, jejímž cílem bylo zhodnocení bezpečnosti avacopanu podaného jako přídatná terapie ke standardní léčbě AAV.

CLASSIC byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se třemi větvemi léčby, jež porovnávala dvě různé dávky avacopanu přidané ke standardní terapii a standardní terapii AAV samotnou. Všichni pacienti byli léčeni cyklofosfamidem nebo rituximabem se standardní dávkou kortikosteroidů.

Do studie mohli vstoupit pacienti starší 18 let s nově diagnostikovanou nebo relabující AAV typu granulomatózy s polyangiitidou nebo mikroskopické polyangiitidy, s pozitivitou PR3 (proteináza 3)‑ nebo MPO (myeloperoxidáza)‑ANCA protilátek, glomerulární filtrací ≥ 20 ml/min/1,73 m² a aspoň jednou velkou nebo aspoň třemi malými nebo aspoň dvěma renálními položkami ve skóre aktivity vaskulitidy BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score). Vylučovací kritéria zahrnovala rychle progredující glomerulonefritidu s předpokladem zahájení dialýzy do sedmi dnů nebo závažnější krvácení do plic.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 do jedné ze tří větví k 12týdenní léčbě: 1) placebem a standardní terapií (SOC), 2) avacopanem v dávce 10 mg 2× denně a SOC nebo 3) avacopanem v dávce 30 mg 2× denně a SOC. SOC zahrnovala terapii pulsním i.v. cyklofosfamidem nebo rituximabem. Všichni pacienti také dostali prednison v dávce 60 mg/den, která byla postupně snižována na 10 mg/den do týdne 11 a na 0 mg/den do týdne 20. Avacopan byl podáván 84 dnů (12 týdnů) s následným stejně dlouhým sledováním.

Publikované výsledky zachycují prvních 12 týdnů studie. Primárním cílovým parametrem studie byla incidence nežádoucích účinků. Účinnost byla hodnocena dosažením odpovědi na léčbu (pokles o aspoň 50 % ve skóre BVAS) v den 85, rychlým poklesem (v den 29) skóre BVAS k 0, změnou v indexu chronického poškození (Vasculitis Damage Index, VDI), renální odpovědí a hodnocením kvality života.

Do studie bylo ve Spojených státech amerických a v Kanadě v letech 2015–2016 zařazeno 42 pacientů s AAV, 13 pacientů bylo randomizováno k podání pouze SOC, 13 k avacopanu 10 mg a 16 k avacopanu 30 mg. Průměrný věk pacientů byl 58 let a 55 % z nich byly ženy. Zastoupení PR3‑ANCA a MPO‑ANCA pozitivních pacientů bylo vyrovnané, 64 % pacientů mělo nově diagnostikovanou vaskulitidu a stejné bylo i zastoupení renálního postižení. Průměrná vstupní glomerulární filtrace byla 59,4 ml/min/1,73 m². Většina pacientů (93 %) byla v rámci SOC léčena rituximabem.

Během období léčby trvajícího 84 dní byl výskyt nežádoucích účinků podobný ve všech větvích studie (100 % u SOC, 85 % u avacopanu 10 mg a 94 % u avacopanu 30 mg). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypertenze (31 % u pacientů léčených SOC a 21 % v obou skupinách léčených avacopanem hodnocených dohromady). Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední závažnosti. Infekce se vyskytly u 15 % pacientů léčených SOC a u 24 % pacientů léčených avacopanem (bez statisticky významného rozdílu). Výskyt závažných nežádoucích účinků byl také podobný ve všech skupinách (15 % u SOC, 17 % při terapii avacopanem). Z důvodu nežádoucích účinků byla terapie ukončena u 15 % pacientů se SOC a 14 % pacientů s avacopanem.

Účinnost léčby byla vysoká ve všech větvích studie. Klinická odpověď v den 85 byla u 85 % léčených SOC, 92 % při léčbě avacopanem 10 mg a 80 % při léčbě avacopanem 30 mg a odpověď byla podobná ve všech podskupinách pacientů (např. dle typu ANCA pozitivity), i když malý počet pacientů bránil podrobnějším analýzám. Nárůst poškození měřeného indexem VDI byl numericky vyšší při terapii SOC než při podávání avacopanu (0,3 vs. 0,1). Při terapii avacopanem 30 mg bylo také numericky častěji dosaženo časné remise (20 % vs. 15 % při SOC a 8 % při avacopanu 10 mg), byl pozorován vyšší nárůst v glomerulární filtraci, vyšší míra renální odpovědi i zlepšení v parametrech hodnocení kvality života.

Závěrem autoři shrnují, že avacopan přidaný ke standardní léčbě byl u AAV dobře tolerován a ve vyšší dávce se zdálo, že zlepšuje čas do dosažení remise.