Efekt belimumabu v léčbě lupusové nefritidy potvrzen: výsledky studie BLISS LN

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní onemocnění vyznačující se ztrátou imunitní tolerance a vedoucí k multisystémovému zánětlivému postižení a orgánovému poškození. Lupusová nefritida (LN), která se vyskytuje u 25–60 % pacientů se SLE, je nejzávažnějším klinickým projevem SLE a významnou příčinou morbidity a mortality u pacientů se SLE.¹ Procento pacientů, u kterých se daří dosáhnout renální odpovědi, je navzdory použité agresivní léčbě nepřijatelně nízké a u 10–30 % pacientů s LN dochází k progresi do stadia chronického selhání ledvin (CHSL). Výše tohoto rizika zůstala nezměněna v průběhu posledních tří dekád.² Belimumab (BEL) je lidská rekombinantní monoklonální protilátka IgG‑1l, která inhibuje aktivující faktor pro B lymfocyty (BLys) a v současnosti je schválena pro léčbu pacientů starších pěti let, u nichž je prokázán aktivní SLE s pozitivními autoprotilátkami. BEL byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) na podkladě výsledků dvou klíčových klinických studií ve fázi III (BLISS‑52 a BLISS‑76), v jejichž rámci byl podáván intravenózní BEL pacientům se SLE.^3,4 Jelikož pacienti s akutní, závažnou LN nebyli do těchto studií zařazeni, nejsou k dispozici údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby BEL u pacientů s aktivní LN. Sekundární analýzy obou studií sice naznačovaly, že BEL příznivě ovlivňuje renální parametry, ale šlo jen o malé počty nemocných s méně závažnými formami renálního postižení. Z těchto důvodů byla koncipována a realizována studie Belimumab International Study in Lupus Nephritis (BLISS‑LN) s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost léčby BEL podávané spolu se standardní terapií – mykofenolát mofetilem (MMF) či cyklofosfamidem/azathioprinem (CFA/AZA) – u pacientů s aktivní LN.

V této mezinárodní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii ve fázi III, vedené po dobu 104 týdnů ve 107 centrech v 21 zemích, byl pacientům s biopticky prokázanou aktivní LN (třída III a IV samostatně či v kombinaci s třídou V, třída V) a s poměrem protein/kreatinin v moči (PCR) ≥ 1 g/g kreatininu (odpovídá zhruba proteinurii 1 g/den) přiřazen navíc k jejich standardní indukční terapii (CFA či MMF) v poměru 1 : 1 buď intravenózně podávaný BEL (v dávce 10 mg/kg hmotnosti), či placebo. Standardní terapie CFA‑AZA spočívala v intravenózním podání CFA v rámci indukčního režimu studie EuroLupus (500 mg každé dva týdny v celkovém počtu šesti infuzí) a v přechodu na udržovací režim AZA (2 mg/kg/den); standardní terapie MMF spočívala v úvodním podání MMF v dávce 1–3 g/den s tím, že po šesti měsících bylo doporučeno dávku redukovat na 1 g/den. BEL byl podáván v den 1, 15 a 29 a dále v intervalu 28 dnů do konce studie. V indukční fázi bylo na rozhodnutí investigátora případné podání vysokých dávek methylprednisolonu (1–3 intravenózní pulsy v dávce 500–1 000 mg), které bylo následováno podáním perorálního prednisonu (v dávce 0,5–1 mg/kg hmotnosti denně a v celkové denní dávce ≤ 60 mg). Za primární cílový ukazatel v týdnu 104 byla stanovena primární účinná renální odpověď (poměr PCR ≤ 0,7, odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] ne horší než 20 % pod hodnotou před akutním vzplanutím/exacerbací onemocnění či eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² tělesného povrchu při současném nepoužití záchranné léčby). Jako hlavní sekundární cílový ukazatel byla stanovena úplná renální odpověď ve 104. týdnu (poměr PCR < 0,5, eGFR ne horší než 10 % pod hodnotou před akutním vzplanutím/exacerbací či eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² při současném nepoužití záchranné léčby). Jako další sekundární cílové ukazatele byly stanoveny např. primární účinná renální odpověď v týdnu 52, dále doba, během které se objevily projevy renálního postižení (vznik CHSL, zdvojení sérové koncentrace kreatininu proti bazální hodnotě, zvýšení proteinurie, kombinace poklesu eGFR a vzestupu proteinurie, selhání léčby LN) či došlo k úmrtí. Selhání léčby bylo definováno jako nedodržení stanoveného protokolu týkajícího se především imunosupresivní léčby. V protokolu studie bylo navrženo postupné snižování dávek glukokortikoidů (snížení dávky prednisonu ≤ 10 mg od 24. týdne a možnost podání krátkodobé záchranné léčby glukokortikoidů v období mezi 24.–76. týdnem z důvodů jiných než LN a zákaz podání záchranné léčby glukokortikoidy v dalším období – mezi týdny 76–104). Protokol studie neumožňoval dodatečné podání dalších imunosupresivních látek. Celkem bylo do studie randomizováno a zařazeno 446  pacientů (do každé ze skupin – s BEL i s placebem – 223 pacientů). V týdnu 104 významně více pacientů s BEL v porovnání se skupinou placeba dosáhlo primárně účinné renální odpovědi (43 % vs. 32 %; poměr šancí [OR] 1,6; 95% CI 1,0–2,3; p = 0,03) a také úplné renální odpovědi (30 % vs. 20 %; OR 1,7; 95% CI 1,1–2,7; p = 0,02). Riziko vzniku projevů ledvinného postižení a úmrtí bylo u pacientů léčených BEL nižší než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (relativní riziko 0,51; 95% CI 0,34–0,77; p = 0,001). Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků mezi skupinou s BEL a skupinou s placebem.

Závěrem autoři shrnují, že v této klinické studii u nemocných s aktivní LN dosáhlo primárně účinné renální odpovědi více pacientů při léčbě BEL než při podávání placeba a pouze standardní imunosupresivní terapie. Tato studie se významně odlišuje od dalších studií zabývajících se léčbou LN a lze je vzájemně porovnávat jen velmi obtížně. Většina předchozích studií hodnotících indukční léčbu u LN měla odlišná vstupní kritéria i kritéria hodnocení a také jejich trvání bylo odlišné (většina studií měla obvykle šesti‑ či dvanáctiměsíční trvání). Dvouleté trvání studie umožnilo zhodnocení jak časné odpovědi, tak částečně i další udržení remise navozené imunosupresivní léčbou. Obojí parametry byly významně příznivější ve skupině pacientů léčených BEL než ve skupině s placebem.