Syndrom nádorového rozpadu

Souhrn

Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS) je urgentní onkologický stav, kdy v krátkém čase dochází k náhlému rozpadu velkého množství nádorových buněk a k uvolnění jejich obsahu do cirkulace. Koncentrace kyseliny močové, draslíku a fosforu rostou rychleji, než je ledviny dokáží odstranit. Přebytek fosforu může vyvázat vápník, což vede ke snížení hodnoty vápníku v krvi. Změny koncentrací kyseliny močové, draslíku, fosforu a vápníku v krvi mohou nepříznivě ovlivnit fungování řady klíčových orgánů, zejména ledvin, ale také srdce, mozku, svalů i gastrointestinálního traktu. Největší riziko rozvoje TLS mají pacienti s velkou „nádorovou zátěží“, s nádory s vysokým podílem rychle se dělících buněk, chemosenzitivními malignitami. TLS se neomezuje pouze na pacienty léčené tradiční chemoterapií; může se také objevit u pacientů užívajících steroidy, hormonální terapii, cílenou nebo radiační léčbu. U pacientů s dehydratací nebo s dysfunkcí ledvin je riziko vzniku TLS také vyšší. Nejracionálnější strategií je prevence TLS (volba protinádorové terapie, hydratace, alopurinol, rasburikáza atd.). Pokud dojde k rozvoji TLS, jsou léčebná opatření podobná těm preventivním, v některých případech vyžaduje nemocný intenzivní péči, případně akutní dialýzu.

Klíčová slova: akutní dialýza – akutní stavy v onkologii – hyperurikemie – chemoterapie – tumor – zhoubný nádor

Tumor lysis syndrom (TLS) je akutní onkologický stav, který je způsoben masivním rozpadem nádorových buněk a uvolňováním velkého množství draslíku, fosfátu a kyseliny močové do systémového oběhu. Usazování krystalů kyseliny močové nebo fosforečnanu vápenatého v renálních tubulech může vést k akutnímu poškození ledvin s vývojem oligurie nebo anurie. Katabolismus nukleových kyselin na kyselinu močovou vede k hy­per­urikemii; výrazné zvýšení vylučování kyseliny močové může mít za následek její vysrážení v renálních tubulech a renální vazokonstrikci, poruchu autoregulace, snížení průtoku ledvinami, oxidaci a zánět, což vede k akutnímu poškození ledvin.¹ Hyperfosfatemie s depozicí fosforečnanu vápenatého v renálních tubulech může také způsobit akutní poškození ledvin. Vysoké koncentrace kyseliny močové a fosfátu toto riziko potencují, protože kyselina močová se snáze vysráží v přítomnosti fosforečnanu vápenatého a naopak. Syndrom je charakterizován rychlým rozvojem hyperurikemie, hyperkalemie, hyperfosfatemie, hypokalcemie a akutního poškození ledvin. TLS je definován jak laboratorními kritérii (tab. 1), tak klinickými rysy (tab. 2).

TLS se nejčastěji diagnostikuje u pacientů s agresivními a vysoce agresivními lymfomy (zejména u Burkittova lymfomu) a s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) po zahájení cytotoxické léčby, i když se může vyskytnout také spontánně u jiných typů nádorů s vysokým podílem dělících se nádorových buněk, s velkou nádorovou náloží nebo vysokou senzitivitou k cytotoxické terapii. Je třeba poznamenat, že nebezpečí rozpadu nádoru nesouvisí jen s rozpadem buněk tumoru po účinné chemoterapii, ale i cílená léčba užívaná samostatně nebo v kombinaci s běžnými cytotoxickými látkami může vést ke zvýšení frekvence a závažnosti TLS u hematologických nádorů, které dříve byly s touto komplikací spojeny zřídka (např. venetoclax [ABT‑199], obinutuzumab [anti‑CD20 monoklonální protilátka], dinaciclib [inhibitor cyklin‑dependentní kinázy], alvocidib [flavopiridol, inhibitor cyklin‑dependentní kinázy] atp.).²

Panel odborníků v rámci mezinárodního konsenzu navrhl klasifikaci, která stratifikuje zhoubné nádory podle rizika vzniku TLS (tab. 3). Pro odhad rizika TLS u jednotlivých pacientů je nutné zvážit rizikové faktory související s nádorem anebo s pacientem (tab. 3).

Nejlepší léčbou je prevence. Doporučení pro prevenci a léčbu vycházejí z odhadovaného rizika TLS specifického pro dané onemocnění (tab. 3) a řídí se doporučeními odborné skupiny pro prevenci a léčbu TLS.³ Zjednodušený algoritmický přístup ke stratifikaci rizika a léčbě TLS je uveden v publikaci Howarda a spol. a Jonese v New Englad Journal of Medicine.⁴

Profylaxe

U všech pacientů s vysokým nebo středním rizikem TLS je doporučena agresivní hydratace tekutinami (2–3 l/m² denně), aby bylo dosaženo vylučování moči nejméně 80–100 ml/m² za hodinu. Pokud nemocný nemá akutní obstrukční uropatii nebo hypovolemii, lze v případě potřeby použít k udržení výdeje moči kličkové diuretikum. Neexistují ale žádné důkazy o tom, že alkalizace moči je přínosem, ale nepochybně existuje potenciální riziko poškození ledvin, zvláště pokud jsou zvýšeny hodnoty fosfátů. Alkalizace může podporovat ukládání depozit kalciumfosfátu do měkkých tkání, není doporučena současně s rasburikázou. Intravenózní podání hydrogenuhličitanu sodného by se nemělo indikovat, pokud nemocný nemá metabolickou acidózu. Je také možné využít léky snižující urikemii, jako je alopurinol, rasburikáza a febuxostat. Rasburikáza by se obecně neměla podávat osobám s nedostatkem glukóza‑6‑fosfát dehydrogenázy (G6PD) kvůli riziku těžké hemolýzy a všichni pacienti s možným nedostatkem G6PD by měli být vyšetřováni na aktivitu G6PD, týká se to zejména mužů z Afriky, Středomoří nebo s předky z jihovýchodní Asie a osob s anamnézou hemolytické reakce po lécích. Pokud je v naléhavých případech nutné podání rasburikázy a nejsou k dispozici výsledky testování G6PD, lze rasburikázu podat v jedné nízké dávce (např. 0,02–0,05 mg/kg, ne však více než 3 mg) a je třeba provést akutní hemodialýzu v případě významné hemolýzy. Druhá dávka by měla být podána, pouze pokud nebyla prokázána hemolýza nebo methemoglobinemie. Zřídka může být pacient s mírným nedostatkem G6PD (např. 50–60 % normální aktivity) léčen rasburikázou, pokud je riziko TLS vysoké, a alternativy rasburikázy nejsou k dispozici.³

Pro počáteční léčbu většiny pediatrických a dospělých pacientů s vysokým rizikem TLS (tab. 3), zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo srdce, doporučujeme spíše rasburikázu než alopurinol. Místo vícedenní léčby se doporučuje jedna dávka rasburikázy (0,2 mg/kg). Pokud je však použita léčba jednou dávkou, musejí být hodnoty kyseliny močové pečlivě sledovány a musejí být podány další dávky rasburikázy, když hodnota kyseliny močové v séru zůstává vysoká nebo se opakuje hyper­urikemie. Léčba alopurinolem může být také zahájena v případě, že je koncentrace kyseliny močové v séru snížena na adekvátně nízkou nebo normální hodnotu. Krevní vzorky pro kyselinu močovou by měly být odebírány do předchlazené zkumavky a měly by být okamžitě umístěny na led, a pokud je to možné, měl by být test dokončen do čtyř hodin.

Pro zahajovací léčbu dospělých a pediatrických pacientů se středním rizikem TLS (tab. 3) se doporučuje spíše alopurinol než rasburikáza, pokud nejsou zvýšeny koncentrace kyseliny močové před léčbou (tj. < 476 µmol/l). Podání jedné dávky rasburikázy (0,15 mg/kg) je v tomto případě rozumnou alternativou.⁵

Febuxostat lze použít u pacientů s hyperurikemií, kteří netolerují alopurinol nebo pokud rasburikáza není k dispozici nebo je kontraindikována. V případě, že jsou koncentrace kyseliny močové před léčbou ≥ 476 µmol/l, je doporučena spíše rasburikáza než alopurinol.

Pokud se používá rasburikáza, doporučuje se namísto vícedenní léčby jednorázová dávka (0,15 mg/kg, 3 nebo 6 mg v závislosti na tělesné hmotnosti). Pokud se však používá léčba jednou dávkou, je třeba pečlivě sledovat koncentraci kyseliny močové a při opakované hyperurikemii je doporučeno podat další dávku rasburikázy. U pacientů s nízkým rizikem TLS (tab. 3) se doporučuje spíše profylaktická hydratace a pečlivé sledování než alopurinol nebo rasburikáza profylakticky.⁶

Monitorování po onkologické léčbě

Pacienti s vysokým rizikem TLS by měli dostávat intenzivní podpůrnou péči s nepřetržitým monitorováním funkce srdce, pečlivým sledováním výdeje moči a rovnováhy tekutin a častým sériovým měřením hodnot elektrolytů, kreatininu a kyseliny močové.

U dětí a dospělých se středním nebo vysokým rizikem rozvoje TLS by mělo být měření sérových koncentrací kyseliny močové, fosfátů, draslíku, kreatininu, vápníku a laktátdehydrogenázy (LDH) hodnoceno čtyři až šest hodin po počátečním podání chemoterapie a každých šest až dvanáct hodin poté. Náznak rozvoje TLS nebo stoupající koncentrace kyseliny močové by měly podnítit okamžitý terapeutický zásah.

U dospělých pacientů se středním rizikem, kteří ne­uží­va­jí rasburikázu, by měly být hodnoty elektrolytů stanoveny osm hodin po chemoterapii a sledovány po dobu nejméně 24 hodin po dokončení prvního cyklu chemoterapie (24 hodin po podání konečné látky pro několikadenní režimy.⁷

Léčba prokázaného syndromu lýzy tumoru

Pacienti, u kterých se během léčby objeví TLS nebo se u nich rozvine, by měli mít intenzivní ošetřovatelskou péči s nepřetržitým monitorováním srdce a měřením hodnot elektrolytů, kreatininu a kyseliny močové každé čtyři až šest hodin. Efektivní terapie zahrnuje kombinaci léčby specifických odchylek elektrolytů nebo akutního selhání ledvin, použití rasburikázy (pokud nebyla původně podána) a pokusu odstranit krystaly kyseliny močové z ledvin pomocí kličkových diuretik a intravenózně podávaných tekutin, vhodné je i použití dialýzy.

Indikace pro léčbu náhrady funkce ledvin zahrnují těžkou oligurii nebo anurii, trvalou hyperkalemii, symptomatickou hypokalcemii vyvolanou hyperfosfatemií a vysokou hodnotu kalcium fosfátu.⁸

Závěr

Syndrom rozpadu nádorových buněk je velmi závažný akutní stav, který může nemocného připravit o ledviny, nebo dokonce o život. Z tohoto důvodu je nutné u pacientů s poruchou renálních funkcí nebo s rizikovým typem či rozsahem zhoubného nádoru či v případě užití intenzivní nebo vysokodávkované terapie této situaci předejít především dostatečnou hydratací v průběhu onkologické systémové léčby. Pečlivé monitorování ledvinných funkcí, koncentrací kyseliny močové a hodnot minerálů může včas odhalit vyvíjející se komplikaci rozpadu zhoubného nádoru a zdůvodnit zahájení léčby alopurinolem, rasburikázou nebo dialýzou. Pacient s rozvinutým tumor lysis syndromem vyžaduje intenzivní péči. Řadu zhoubných nádorů neumíme zcela vyléčit a na některé nemocní dříve nebo později zemřou, byla by ale škoda, kdyby nám umírali na komplikace jejich léčby. Tumor lysis syndrom je jednou z těch nejzávažnějších.