Antikoagulační léčba a onemocnění ledvin

Souhrn

Antikoagulační léčba má široké indikace, z nichž nejčastější jsou prevence systémové embolizace u pacientů s fibrilací síní či u nemocných s chlopenními mechanickými náhradami a léčba a prevence žilního tromboembolismu. Nemocní s renální dysfunkcí jsou ohroženi trombotickými komplikacemi i krvácením při antikoagulační léčbě více než pacienti s normálními renálními funkcemi. Chronická léčba warfarinem může být zatížena rizikem zhoršení progrese renální insuficience v důsledku warfarinové nefropatie. Nová přímá antikoagulancia (NOAC) mají proti warfarinu výhodu ve větší bezpečnosti, která se vztahuje i na pacienty s narušenou funkcí ledvin. Na druhé straně je jejich zásadní limitací nemožnost je použít u nemocných se závažnými formami renální nedostatečnosti.

 

Hlavní indikací antikoagulační léčby v kardiologii je nepochybně prevence systémové embolizace u pacientů s fibrilací síní. Je velmi dobře známým faktem, že incidence fibrilace síní stoupá v přítomnosti rizikových faktorů, z nichž hlavní je samozřejmě věk nemocných. Avšak bylo opakovaně prokázáno, že vyšší incidence je i u nemocných s poklesem renálních funkcí, a to i po korekci věkem. Velmi výrazně jsou ohroženi již nemocní s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2.1 Naopak platí také to, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin mají v případě vzniku fibrilace síní významně horší prognózu.2

Význam antikoagulační léčby u nemocných s postižením ledvin podtrhuje fakt, že pokles renálních funkcí, ale i například přítomnost proteinurie významně zvyšují riziko systémové embolizace.3 Kromě zvýšení incidence systémové embolizace stoupá i mortalita. Je třeba připomenout, že mozková embolizace je u fibrilace síní často spojena s neblahým průběhem, nemocní příhodu často nepřežijí nebo mají následně velké neurologické postižení. Ve studii ROCKET‑AF s rivaroxabanem se ukázalo, že nemocí s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 měli významně vyšší riziko embolizací a jednoznačný užitek z antikoagulační léčby. Ve studii používaný odhad rizika systémové embolizace (skóre CHADS2) bylo možno rozvinout právě na základě tohoto pozorování, kdy pokles eGFR na hodnotu < 60 ml/min/1,73 m2 byl hodnocen hned dvěma body a skóre bylo označeno jako R2CHADS2.4 V praxi by to znamenalo, že nemocný s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 i bez dalších rizikových faktorů má být antikoagulován.

Pro většinu nemocných byl až donedávna v prevenci systémové embolizace k dispozici pouze warfarin. Problémy s vedením antikoagulační léčby měl vyřešit příchod nových přímých antikoagulancií. V současné době je na trhu přímý inhibitor trombinu dabigatran a inhibitory faktoru Xa rivaroxaban, apixaban a edoxaban. Tyto léky mají široké uplatnění u nemocných s nevalvulární fibrilací síní a u nemocných s žilním tromboembolismem. U pacientů se stenózou mitrální chlopně a u pacientů s mechanickými chlopenními náhradami je však použít nelze a warfarin zde zůstává i nadále jedinou variantou perorální antikoagulace.

V klinických studiích se warfarin ukázal jako mimořádně účinný. Redukce rizika systémové embolizace dosahuje při jeho podávání až dvou třetin. Takového účinku je dosahováno jen s málokterým jiným lékem používaným v kardiovaskulární farmakoterapii. Avšak tohoto přínosu lze docílit jedině za podmínky dobrého udržení pacientů v terapeutickém rozmezí INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Je přitom známo, že v běžné praxi se to u řady pacientů nedaří a špatně vedená antikoagulace má pak více nežádoucích účinků než přínosů. S ohledem na renální funkce se warfarin dostal hned několikrát do méně příznivého světla i v jiných souvislostech.

Prvním problémem je to, že nemocní s poklesem renálních funkcí léčení warfarinem mají významně zvýšené riziko krvácivých komplikací, zejména pak gastrointestinálních hemoragií.5 Toto riziko je markantně vyjádřeno zejména v prvním měsíci po zahájení léčby warfarinem. Pokles renálních funkcí je proto rovněž součástí skóre HAS‑BLED, které riziko krvácení predikuje. U nemocných léčených pomocí přímých antikoagulancií je tento sklon k vyššímu krvácení u pacientů s renální dysfunkcí méně vyjádřen.

Druhou problematickou skutečností je, že u pacientů léčených warfarinem byl popsán fenomén tzv. warfarinové nefropatie. Ta se projevuje jako urychlení ztráty glomerulární filtrace, které je často skokové a ne zcela reverzibilní. Někteří předpokládali, že by tento jev mohl být způsoben urychlením vaskulárních kalcifikací, které jsou při léčbě warfarinem častější. Je tomu tak v důsledku toho, že kromě inhibice karboxylace koagulačních faktorů dochází i k ovlivnění matrix GIa proteinu (MGP) a proteinu Gas‑6 (Growth‑Arrest Specific gene 6). Matrixový GIa protein primárně působí jako inhibitor vaskulárních kalcifikací, Gas‑6 ovlivňuje apoptózu a migraci buněk hladkého svalstva. K získání biologické funkce MGP i Gas‑6 podstupují vitamin K‑dependentní karboxylaci na úrovni cévní stěny.6 Daleko pravděpodobnějším vysvětlením vzniku warfarinové nefropatie je však krvácení do glomerulů a tubulů u nemocných, u nichž dojde k „přestřelení“ antikoagulace. Děj lze modelovat u experimentálních zvířat podáním „superwarfarinu“ brodifacoumu částečně nefrektomovaným potkanům7 a jev byl opakovaně dokumentován biopticky i u lidí. Až u pětiny nemocných sledovaných ve studii Brodskyho a spol. došlo po vzestupu hodnoty INR nad 3,0 ke vzestupu sérové koncentrace kreatininu, který byl jen částečně reverzibilní. Pokud takový děj u pacientů nastal, byl spojen s významně zvýšenou mortalitou v následujících letech sledování.8 Rizikem pro vznik tohoto děje bylo podávání acetylsalicylové kyseliny, heparinu, léků zvyšujících intraglomerulární tenzi (blokátorů kalciových kanálů či jiných vazodilatancií), vyšší věk, předchozí postižení funkce ledvin, diabetes, hypertenze a přítomnost srdečního selhání. Zdá se, že nová antikoagulancia mají tento problém vyjádřen daleko méně. Tak například při podávání dabigatranu ve studii RE‑LY došlo k významně menšímu poklesu renálních funkcí v průběhu sledování než u pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem. Tento rozdíl byl výrazný zejména u nemocných s diabetem. Jde přitom o klinicky významný vliv, riziko poklesu renálních funkcí o více než 20 % bylo při léčbě dabigatranem sníženo o 14 % při léčbě dávkou 150 mg dvakrát denně a o 17 % při dávce 110 mg dvakrát denně. Že je na vině právě mechanismus excesivní antikoagulace warfarinem, potvrdilo i pozorování dat ze studie RE‑LY, že k největšímu poklesu renálních funkcí dochází u pacientů, jejichž hodnoty se déle a více nacházely nad horním rozmezím antikoagulačních cílů.9

Při srovnání účinnosti jednotlivých nových antikoagulancií s warfarinem podle podskupin dělených dle odhadu clearance kreatininu (CrCl) je možno zobecnit, že data kopírují výsledky celých studií. Větší přínos u pacientů s narušenou funkcí ledvin byl však naznačen u nemocných s CrCl < 80 ml/min i < 50 ml/min u dabigatranu 150 mg dvakrát denně a také u apixabanu a edoxabanu u nemocných s CrCl 50–80 ml/min. Zejména posledně jmenovaný edoxaban má výsledky paradoxní, kdy jedinci s clearance > 80 ml/min měli naznačen menší přínos z této léčby ve srovnání s warfarinem.10

Krvácivé komplikace při léčbě NOAC jsou u nemocných s narušenou funkcí ledvin podobné jako u pacientů léčených warfarinem s výjimkou apixabanu a edoxabanu, při jejichž užívání pacienti s clearance 30–50 ml/min krváceli méně než při léčbě warfarinem.

Avšak problém nemocných s poklesem renálních funkcí není příchodem nových antikoagulancií zdaleka vyřešen. Při podávání dabigatranu by měla být u rizikových nemocných s clearance kreatininu 30–50 ml/min redukována dávka na 110 mg dvakrát denně a hodnoty CrCl < 30 ml/min jeho podávání kontraindikují. U apixabanu je namístě redukce dávky u jedinců se sérovou koncentrací kreatininu > 133 µmol/l, podávání při CrCl < 15 ml/min je kontraindikováno. Edoxaban je třeba redukovat na 30 mg denně u nemocných s CrCl 15–50 ml/min, při poklesu CrCl pod tyto hodnoty je podání kontraindikováno. Pro podávání rivaroxabanu u nemocných s CrCl 15–29 ml/min jsou omezená data a je třeba zvýšené opatrnosti, ev. redukce dávek a u hodnot CrCl < 15 ml/min doporučen vůbec není.10

Celkově lze tedy shrnout, že antikoagulační léčba u nemocných s poklesem renálních funkcí je důležitá, neboť jejich riziko je vysoké. Musí však být správně vedena, protože pokles renálních funkcí znamená i vyšší riziko krvácení při antikoagulaci. Vysoké hodnoty INR u warfarinu hrozí rozvojem tzv. wafrarinové nefropatie a zhoršováním renálních funkcí. Nová přímá antikoagulancia jsou u pacientů s narušenou funkcí ledvin účinnější než warfarin (dabigatran 150 mg dvakrát denně u CrCl 30–80 ml/min, apixaban a edoxaban u CrCl 50–80 ml/min) a/nebo bezpečnější (apixaban u CrCl 30–80 ml/min a edoxaban u CrCl 30–50 ml/min). Problémem zůstává, že snížená funkce ledvin představuje pro všechna nová antikoagulancia buď důvod ke snížení dávky, nebo k jejich vysazení.

Literatura

  1. Alonso A, Lopez FL, Matsushita K, et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation 2011;123:2946–2953.
  2. Nelson SE, Shroff GR, Li S, Herzog CA. Impact of chronic kidney disease on risk of incident atrial fibrillation and subsequent survival in medicare patients. J Am Heart Assoc 2012;1:e002097.
  3. Go AS, Fang MC, Udaltsova N, et al.; ATRIA Study Investigators. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thrombo­embolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation 2009;119:1363–1369.
  4. Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, et al.; ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: validation of the R(2)CHADS(2) index in the ROCKET AF (Rivaroxaban Once‑daily, oral, direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) and ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation) study cohorts. Circulation 2013;127:224–232.
  5. Jun M, James MT, Manns BJ, et al.; Alberta Kidney Disease Network. The association between kidney function and major bleeding in older adults with atrial fibrillation starting warfarin treatment: population based observational study. BMJ 2015;350:h246.
  6. Danziger J. Vitamin K‑dependent proteins, warfarin, and vascular calcification. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1504–1510.
  7. Ware K, Brodsky P, Satoskar AA, et al. Warfarin‑related nephropathy modeled by nephron reduction and excessive anticoagulation. J Am Soc Nephrol 2011;22:1856–1862.
  8. Brodsky SV, Nadasdy T, Rovin BH, et al. Warfarin‑related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int 2011;80:181–189.
  9. Böhm M, Ezekowitz MD, Connolly SJ, et al. Changes in Renal Function in Patients With Atrial Fibrillation: An Analysis From the RE‑LY Trial. J Am Coll Cardiol 2015;65:2481–2493.
  10. Turpie AGG, Purdham D, Ciaccia A. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulant use in patients with renal impairment. Ther Adv Cardiovasc Dis 2017;11:243–256.