Bortezomib není účinný v léčbě chronické humorální rejekce

Chronická protilátkami zprostředkovaná rejekce (ABMR) transplantované ledviny představuje hlavní příčinu ztráty štěpu v dlouhodobém sledování. Její diagnostika je založena na detekci dárcovsky specifických anti‑HLA protilátek a definovaných morfologických změn, především zánětu v mikrocirkulaci a nálezu depozit C4d. ABMR je navíc spojena s unikátním genovou expresí, která ji odlišuje od ostatních typů poškození. Ačkoliv víme hodně o diagnostice a patologii ABMR, její léčba není dosud dostupná. Současné možnosti léčby se opírají o malá retrospektivní pozorování s využitím intravenózního imunoglobulinu (IVIG), rituximabu, eculizumabu a blokády interleukinu 6 (IL‑6). Robustní data ale chybějí. Bortezomib je inhibitor proteazomu a je indikován k léčbě mnohočetného myelomu. Bortezomib cílí na plazmatické buňky sekretující protilátky a v některých centrech bývá využíván v léčbě akutní humorální rejekce. Dosud nebyla provedena randomizovaná studie, která by prokázala bezpečnost a účinnost bortezomibu v léčbě humorální rejekce. V této placebem kontrolované prospektivní randomizované studii s názvem BORTEJECT (Bortezomib in Late Antibody‑Mediated Kidney Transplant Rejection Trial) byl zkoumán účinek bortezomibu na průběh pozdní, chronické ABMR u nemocných s dárcovsky specifickými protilátkami (DSA). Cílem bylo prokázat rozdíly v poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR). Sekundárními cíli byl vývoj DSA, fenotyp rejekce a eGFR za dva roky po léčbě bortezomibem. V první fázi studie bylo průřezově vyšetřeno 1 165 nemocných po transplantaci ledviny a u 741 nemocných byla zkoumána přítomnost anti‑HLA protilátek. V 53 % případů byla prokázána přítomnost anti‑HLA protilátek. Sto jedenáct (15 %) testovaných nemocných pak mělo potvrzenu přítomnost dárcovsky specifických protilátek a 86 nemocných podstoupilo protokolární biopsii. Pro vstup do druhé fáze studie bylo nutné prokázat DSA I. nebo II. třídy a rovněž histologické známky chronické ABMR (glomerulitida, kapilaritida, transplantační glomerulopatie, C4d pozitivita a změny typické pro ABMR v elektronové mikroskopii). Pouze 45 nemocných splnilo vstupní kritéria pro druhou fázi studie a byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě dvěma cykly bortezomibu, každý cyklus sestával z podání 1,3 mg/m2 1., 4., 8. a 11. den. Jako antivirovou profylaxi nemocní užívali valacyklovir 500 mg denně po dobu tří týdnů od začátku léčebného cyklu. Nemocní v kontrolní skupině dostali placebo v infuzi a placebo v tabletách. Všem nemocným byla upravena udržovací imunosuprese tak, aby se zvýšilo dávkování inhibitorů kalcineurinu, a všichni nemocní byli léčeni mykofenolát mofetilem (MMF) a steroidy. Nemocní byli sledováni po dobu dvou let.

Sedmnáct nemocných podstoupilo v minulosti peritransplantační imunoadsorpce kvůli přítomným DSA před transplantací, u 34 nemocných byly prokázány anti‑HLA protilátky II. třídy, většinou to byly anti‑DQ protilátky. Čtrnáct nemocných mělo histologické známky akutní/aktivní ABMR a 28 nemocných chronickou/aktivní ABMR. Pokles eGFR v obou skupinách byl podobný, a nebylo tak dosaženo statistického rozdílu (–4,7 vs. –5,2 ml/min/1,73 m2). Rozdíly nebyly pozorovány ani v dalších ukazatelích funkce štěpu. Během 24 měsíců selhala funkce štěpu u tří nemocných ve skupině s bortezomibem a u jednoho s placebem. V druhém roce studie zemřeli dva nemocní v intervenované skupině, jeden kvůli sepsi již na dialýze a druhý z neznámé příčiny. Statistické rozdíly v přežití štěpů a nemocných nebyly jinak pozorovány. Mezi skupinami rovněž nebyl pozorován rozdíl v procentuální změně dárcovsky specifických protilátek. U osmi nemocných byl pozorován pokles hodnot DSA pod průměrnou fluorescenční intenzitu (MFI) 1 000, u pěti nemocných v léčené skupině a u tří nemocných v kontrolní skupině. U dvou nemocných v léčené skupině dokonce došlo k vytvoření de novo protilátek DSA. Osmatřicet nemocných podstoupilo protokolární biopsie ve 24. měsíci. Rovněž nebyly pozorovány rozdíly mezi skupinami v jednotlivých histologických nálezech.

Nežádoucí účinky byly častější ve skupině léčené bortezomibem, ale rozdíly nebyly statisticky významné. Kvůli nežádoucím účinkům nedostali tři nemocní uvažovanou dávku bortezomibu. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly nauzea a průjem. U čtyř nemocných ve skupině s bortezomibem se vyvinula periferní neuropatie a stejnou komplikaci měli dva nemocní v kontrolní skupině. Malignity se během dvou let objevily po dvou případech v obou skupinách. Stupeň anémie, trombocytopenie a leukopenie byly signifikantně výraznější v léčené skupině.

Tato studie prokázala, že léčba pozdní protilátkami zprostředkované rejekce bortezomibem není účinná ve smyslu zpomalení progrese dysfunkce štěpu, a naopak, že léčba s bortezomibem je spojena s nežádoucími účinky.

Komentář

Léčba chronické protilátkami zprostředkované rejekce (ABMR) není dosud k dispozici. Bortezomib, inhibitor proteazomu, který významně redukuje počty plazmatických buněk jako zdroje anti‑HLA protilátek, bývá v mnoha centrech využíván v léčbě akutní ABMR nebo v léčbě refrakterní akutní ABMR.1 Je třeba poznamenat, že kromě léčby bortezomibem jsou v této indikaci aplikovány další terapeutické přístupy, jako jsou aferetické metody, IVIG a anti‑CD20 monoklonální protilátka – rituximab. Není tak jasné, jaký je samotný přínos inhibice proteazomu, a dosud nebyly provedeny žádné randomizované a kontrolované studie, které by ukázaly na bezpečnost a účinnost takovéhoto přístupu. Komentovaná studie, která byla uskutečněna ve Vídni, si vzala za cíl nikoliv léčbu akutní ABMR, nýbrž léčbu chronické ABMR. Zatímco akutní ABMR vzniká časně po transplantaci u senzitizovaných nemocných s přítomnými dárcovsky specifickými anti‑HLA protilátkami, chronická ABMR je zapříčiněna buď de novo DSA vznikajícími později po transplantaci v důsledku nedostatečné expozice imunosupresivy, nebo jako důsledek předchozí akutní ABMR. Tato heterogenita byla obsažena i ve vídeňském souboru nemocných. Zatímco v případě akutní ABMR u senzitizovaných nemocných bývá pozorován terapeutický úspěch, v případě de novo tvorby DSA tomu tak není. 2 Na druhou stranu je třeba poznamenat, že pro přirozený průběh chronické ABMR je typický dlouhodobý průběh s postupným poklesem eGFR, proteinurií a hypertenzí, tedy klasickými atributy progrese chronických onemocnění ledvin. Také v případě Vídeňské studie stojí za pozornost velmi pomalá progrese dysfunkce štěpu v obou skupinách, včetně kontrolního ramene, kde došlo během dvou let ke ztrátě jenom jednoho štěpu. Proto by v budoucnu měla být věnována pozornost pouze pacientům s rychlejší progresí dysfunkce štěpu než těm ostatním, u kterých je snaha medikamentózně ovlivnit pomalou progresi chronické rejekce spojena s neakceptovatelnými nežádoucími účinky, které zhoršují kvalitu života nemocných. V případě komentované studie je ale obtížné se k nežádoucím účinkům bortezomibu vyjádřit, protože v intervenované skupině byl podáván navíc valacyklovir se známými myelotoxickými účinky.

Tato studie neodpověděla na otázku, zdali je bortezomib účinný v léčbě časné akutní ABMR a jaká je jeho role v multimodálním terapeutickém postupu. Nyní ale díky rigorózní Vídeňské studii víme, že bortezomib sám o sobě není vůbec účinný v léčbě chronické ABMR. Multimodální terapeutický přístup (kombinace PP/IVIG, anti CD20 ± bortezomib) nebo nové terapeutické možnosti (Ides, anti‑IL6) léčby akutní nebo chronické ABMR by tak měly být předmětem budoucích klinických studií.

Literatura

  1. Walsh RC, Alloway RR, Girnita AL, Woodle ES. Proteasome inhibitor‑based therapy for antibody‑mediated rejection. Kidney Int 2012;81:1067–1074.
  2. Aubert O, Loupy A, Hidalgo L, et al. Antibody‑Mediated Rejection Due to Preexisting versus De Novo Donor‑Specific Antibodies in Kidney Allograft Recipients. J Am Soc Nephrol 2017;28:1912–1923.