Nízký krevní tlak a riziko rekurence cévní mozkové příhody: studie PROGRESS

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Ninomiya T, Peckovic V, Gallagher M, et al.; for the PROGRESS Collaborative Group. Lower blood pressure and risk of recurrent stroke in patients with chronic kidney disease: PROGRESS trial. Kidney Int 2008;73:963–970.

Počet nemocných s chronickým onemocněním ledvin (CKD) celosvětově roste a v zemích západní Evropy a Spojených státech amerických se do budoucna odhaduje prevalence CKD kolem 10–15 % veškeré populace. Samotné chronické onemocnění ledvin je rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality, včetně výskytu cévních mozkových příhod (CMP). Je navíc nepochybné, že krevní tlak (TK) významnou měrou ovlivňuje výskyt kardiovaskulárních onemocnění a mortalitu na ně. U rizikových skupin jedinců je jakékoli snížení krevního tlaku spojeno s omezením rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Některé předcházející práce poukazovaly na to, že přílišné snížení tlaku krve (sTK < 120 mm Hg) může být oproti tlaku vyššímu spojeno s vyšším výskytem cévních mozkových příhod (Weiner, 2007; Kovesdy, 2006).

Studie PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) je rozsáhlá, placebem kontrolovaná studie posuzující vliv nižších hodnot tlaku krve (při léčbě inhibitory ACE) na riziko rekurence cévních mozkových příhod u nemocných s chronickým onemocněním ledvin.

Do studie bylo zahrnuto celkem 6 105 nemocných, kteří měli v posledních pěti letech anamnestický údaj o prodělaném cerebrovaskulárním onemocnění. Jakékoli hodnoty tlaku krve nebyly vyřazovacím kritériem pro vstup do studie. U vhodných kandidátů do studie byla zahájena léčba perindoprilem. Pokud ji nemocní v průběhu čtyř týdnů tolerovali, byli posléze randomizováni do dvou větví: aktivní léčby (perindopril v dávce 4 mg/den s možností přidat indapamid 2,5 mg/den), či placeba. Kombinovanou léčbu mělo nakonec 58 % pacientů, ostatní dostávali jen monoterapii perindoprilem. Nemocní s CKD ≥ 3 (glomerulární filtrace (GF) < 1,0 ml/s) tvořili samostatnou podskupinu ve studii. Nemocní byli po vstupním vyšetření a randomizaci sledováni v intervalech 1, 3, 6, 9 a 12 měsíců a poté po půl roce.

Primárním cílem studie bylo sledování výskytu cévní mozkové příhody, která byla definována jako neurologický deficit trvající déle než 24 hodin, a ty byly dále děleny na ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody. Ve studii bylo nakonec hodnoceno 6 071 nemocných, u kterých byla dostupná data o renální funkci, a z nich 724 vyvinulo během 3,9letého sledování recidivu cévní mozkové příhody. Kritéria CKD > 3 splňovalo 1 757 nemocných (28,9 %) a z nich se u 264 objevila cévní mozková příhoda. Většina nemocných (96,5 %) měla renální funkci na úrovni CKD 3, zbytek pak CKD 4. stupně. Skupina s CKD ≥ 3. stupně se v řadě parametrů lišila od skupiny jako celku. Tito nemocní byli starší, převažovaly ženy, pacienti měli nižší BMI a vyšší sTK (149 vs. 147 mm Hg) (vše s p < 0,001). Naopak dTK (84 vs. 86 mm Hg) byl u skupiny s CKD nižší v porovnání s celkem, u těchto pacientů se vyskytoval méně často diabetes a méně často kouřili.

Podávání perindoprilu vedlo ke snížení rizika rekurence cévní mozkové příhody jak u nemocných s CKD, tak u ostatních pacientů.Riziko bylo sníženo v průměru o 30 % v obou skupinách nezávisle na vstupním sTK. Dokonce u skupiny s CKD a sTK < 140 mm Hg byla zaznamenána signifikantní redukce výskytu CMP (HR 0,65, IS 0,42–1,0; p = 0,05) i přesto, že některé studie před přílišným poklesem krevního tlaku varovaly pro možnost zvýšení rizika této komplikace. Stejný trend k poklesu rizika výskytu cévních mozkových příhod byl zaznamenán i u dTK, a to bez ohledu na jeho iniciální výši. Nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu ischemických a hemoragických cévních mozkových příhod mezi skupinami s CKD a bez něj a překvapivě ani mezi podskupinami s různými hodnotami krevního tlaku. Podávání léčby nemělo rozdílný dopad na celkovou kardiovaskulární mortalitu ani i nemocných s CKD, ani u pacientů bez renálního postižení.

Tato studie ukázala, že podávání perindoprilu snižuje výskyt rekurence cévních mozkových příhod i u nemocných s CKD, a to nezávisle na hodnotách krevního tlaku. Nebyl tedy potvrzen postulát z jiných prací, že riziko výskytu cévních mozkových příhod má tvar křivky „J“ a že u nemocných s TK < 120/80 mm Hg je riziko větší než u nemocných z hodnotami sTK mezi 120–160 mm Hg. Nálezy v této studii ukazují, že i u nemocných s CKD a po cévní mozkové příhodě je možné snižovat krevní tlak na hodnoty doporučované pro pacienty s chronickými nefropatiemi (<130/85, resp. 120/75 mm Hg u diabetu), aniž bychom je ohrozili zvýšením rizika rekurence cévní mozkové příhody.

Komentář

Závěry této studie jsou pro současnou praxi velmi příznivé a ukazují, že i u starších nemocných s anamnézou cévní mozkové příhody a současně sníženou renální funkcí není nutné obávat se větší redukce krevního tlaku, což je velmi pozitivní pro další vývoj jejich nefropatie a případně i pro pokles proteinurie. Navíc se ukázalo, že u nemocných, kde se podařilo snížit sTK ze 140 na ≤ 126 mm Hg došlo k 35% redukci rizika rekurence cévních mozkových příhod. Tato data jsou v souladu s výsledky studií u obecné populace, kde každé zvýšení krevního tlaku o 20/10 mm Hg nad hranici 115/75 mm Hg zvyšuje dvojnásobně riziko vzniku CMP (MacMahon, 1990). I když výše zmiňované studie Weinera a Kovesdyho prokázala opak (tedy zvýšené riziko CMP u příliš nízkých TK), jsou i další, které podpořily výsledek studie PROGRESS. V těchto studiích se riziko CMP s klesajícím tlakem nezvyšovalo, ale byla zaznamenána zvýšená incidence koronárních příhod (Messerli, 2006; Berl, 2005). Výskyt incidence těchto komplikací nebylo možné ve studii PROGRESS přesně určit, jelikož jich bylo velmi málo a jejich sledování nebylo cílem studie. Jedním z vysvětlení pro zvýšenou incidenci koronárních příhod může být nikoli vlastní snížení krevního tlaku jako takové, ale nízký tlak může mít příčinu v celkově neuspokojivém stavu těchto pacientů z důvodu těžké aterosklerózy koronárního řečiště. V těchto případech je nízký tlak krve asociován se závažnou srdeční dysfunkcí a selháváním funkce levé komory, což nepochybně vede ke zvýšení kardiovaskulární mortality. Podobně dopadla i metaanalýza provedená u nemocných starších než 80 let, která sledovala vliv antihypertenzní léčby na výskyt CMP a celkovou kardiovaskulární mortalitu (Gueyffier, 1999). Výsledky studie HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) ale naopak ukázaly, že snižování krevního tlaku u nemocných starších než 80 let vede nejen k poklesu incidence CMP, ale i dalších kardiovaskulárních příhod včetně akutního infarktu myokardu. Cílové hodnoty TK zde ale byly stanoveny výrazně výše, než u mladší populace, a sice sTK < 150 mm Hg a dTK < 80 mm Hg (Beckett, 2008).

I když komentovaná studie zahrnovala velké množství nemocných, má celou řadu limitací. Jednou z nich je fakt, že snížení rizika CMP bylo posuzováno u nemocných, kteří měli již anamnézu prodělané cévní mozkové příhody, a tedy měli podstatně větší pravděpodobnost recidivy. Není tedy jisté, zda by se snižování krevního tlaku projevilo pozitivně i u populace nemocných, kteří mají CKD, ale zatím neprodělali cévní mozkovou příhodu. Lze předpokládat, že ano, jak naznačují i některé další studie (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, 2003). Další určitou slabinou studie je fakt, že nemocných se závažnější CKD (GF < 0,5 ml/s, tedy CKD stadia 4) bylo ve studii jen velmi málo, ostatní měli GF vyšší. Není tedy příliš zřejmé, jak by se uplatňovalo výraznější snížení GF na riziko recidivy CMP. Navíc hodnoty kreatininu byly měřeny lokálně dle zvyklostí jednotlivých laboratoří a GF kalkulována dle Cockerofta‑Gaulta, nelze tedy předpokládat přílišnou přesnost těchto sledovaných parametrů. V neposlední řadě by bylo pro výsledky studie velmi vhodné, kdyby byl posuzován také účinek snižování TK na hodnoty proteinurie či mikroalbuminurie. Je totiž z řady studií prokázáno, že proteinurie, resp. mikroalbuminurie, jsou nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulární mortality, a tak lze předpokládat, že pokles rizika rekurence CMP mohl být do určité míry daný i snížením rizika plynoucího s poklesu těchto parametrů – proteinurie a mikroalbuminurie (studie HOPE, LIFE, RENAAL, IDNT, AASK).

Literatura