Inhibitor reninu – aliskiren – snižuje proteinurii u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií, kteří jsou léčeni maximální dávkou losartanu

Mikroalbuminurie progredující do proteinurie (makroalbuminurie) určuje renální (riziko vývoje terminálního selhání ledvin) i kardiovaskulární prognózu pacientů s diabetickou nefropatií. Redukce nefropatie je spojena se snížením renálního (De Zeeuw et al., 2004a) i kardiovaskulárního rizika (De Zeeuw et al, 2004b). Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu i blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (sartany) snižují v monoterapii albuminurii i riziko progrese chronické renální insuficience. Značná část pacientů ale přes tuto léčbu (i když pomaleji) progreduje do terminálního selhání ledvin, pokud dříve nepodlehne kardiovaskulárním komplikacím diabetu.

Cílem komentované studie AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) bylo zhodnotit bezpečnost a renoprotektivní potenciál přímého inhibitoru reninu (aliskirenu) u pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a proteinurií, kteří již byli léčeni maximální doporučovanou renoprotektivní dávkou losartanu (100 mg denně) a měli optimálně kontrolovanou hypertenzi.

Do studie byli zařazeni hypertenzní pacienti s diabetem 2. typu a nefropatií (poměrem albumin/kreatinin v ranním vzorku moči > 300 mg/g (cca 30 mg/mmol) nebo > 200 mg/g (cca 20 mg/mmol) u pacientů již léčených blokádou systému renin‑angiotensin‑aldosteron ve věku 18–85 let. Vylučovacími kritérii byly: nediabetické onemocnění ledvin, poměr albumin/kreatinin > 3 500 mg/g (cca 350 mg/mmol), odhadovaná glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m² (0,5 ml/s/1,73 m²), chronická infekce močových cest, kalémie > 5,1 mmol/l, těžká hypertenze a kardiovaskulární příhoda v posledním půlroce před zvažovaným zařazením do studie.

Screening podstoupilo ve 150 centrech v 15 zemích celkem 1 899 pacientů, z nichž 805 vstoupilo do tříměsíční otevřené fáze studie, ve které byly všechny léky inhibující systém renin-angiotensin-aldosteron (s výjimkou beta-blokátorů) vysazeny a pacienti byli převedeni na losartan v dávce 100 mg denně. Další antihypertenzní terapie (jakákoli s výjimkou léků blokujících systém renin-angiotensin-aldosteron) byla podávána s cílem zajistit optimální kontrolu krevního tlaku (krevní tlak < 130/80 mm Hg). Během této otevřené části bylo ze studie vyřazeno 206 pacientů a do vlastní studie tak vstoupilo 599 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě inhibitorem reninu aliskirenem v dávce 150 mg denně, která byla po třech měsících zvýšena na 300 mg denně, nebo k placebu. Pacienti byli sledováni šest měsíců.

Vstupní hodnota poměru albumin/kreatinin byla získána dva týdny před randomizací jako medián tří vyšetření ranního vzorku moči. Stejným způsobem byly získány hodnoty poměru albumin/ kreatinin 13 týdnů před a 4, 8, 12, 16 a 24 týdnů po randomizaci. Stanovení byla prováděna (stejně jako všechna ostatní měření) v centrální laboratoři imunoturbidimetricky. Glomerulární filtrace byla odhadována na základě rovnice dle studie MDRD. Aby bylo dosaženo dostatečné (90 %) statistické síly pro 18% rozdíl v primárním cílovém parametru mezi oběma větvemi, bylo nutné randomizovat alespoň 496 pacientů. Celkem 599 skutečně randomizovaných pacientů (v důsledku dlouhodobého screeningu) zajistilo pro stejný rozdíl statistickou sílu 94 %.

Pacienti randomizovaní k léčbě aliskirenem a placebu se nelišili ve vstupních demografických, klinických ani laboratorních parametrech (včetně glykovaného hemoglobinu a sérových lipidů) s výjimkou lehce vyššího věku v placebové větvi (61,8 vs. 59,8 let, p < 0,009). Převládali muži (cca 70 %), běloši (87 %), obézní pacienti (průměrný BMI 33), s dlouhotrvajícím diabetem (v průměru 14 let). Cca 20 % pacientů mělo diabetickou neuropatii, přibližně stejný počet trpěl diabetickou retinopatií. Jen 8 % pacientů mělo ischemickou chorobu srdeční a 6 % bylo po infarktu myokardu a 3,5 % po cévní mozkové příhodě. Průměrný vstupní poměr albumin/kreatinin byl 530 mg/g, průměrný sérový kreatinin 1,3 mg/dl (114 μmol/l) u mužů a 1,1 mg/dl (98 μmol/l) u žen, což odpovídalo průměrné kalkulované glomerulární filtraci 67 ml/min/1,73 m². Celkem 56 % pacientů bylo léčeno statiny a 41 % kyselinou acetysalicylovou.

Na konci šestého měsíce snížila léčba aliskirenem ve srovnání s placebem poměr albumin/kreatinin o 20 % (resp. 18 % po adjustaci na malé rozdíly v krevním tlaku, p < 0,001 vs. p = 0,002). Nižší dávka aliskirenu (150 mg) vedla na konci třetího měsíce léčby k poklesu poměru albumin/kreatinin o 11 %. Prakticky identická byla redukce albuminurie v μg/min (17 % po adjustaci na změny v krevním tlaku). Průměrný krevní tlak byl u pacientů léčených aliskirenem o 2/1 mm Hg nižší než u pacientů léčených placebem. Více než 50% redukce albuminurie bylo dosaženo u 24,7 % pacientů léčených aliskirenem, ale jen u 12,5 % pacientů na placebu (p < 0,001). Odpověď na aliskiren byla srovnatelná ve všech sledovaných podskupinách pacientů (pohlaví, etnikum, věk, vyšší vs. nižší než průměrná albuminurie, glomerulární filtrace, krevní tlak a glykovaný hemoglobin). Průměrný pokles glomerulární filtrace byl u pacientů léčených aliskirenem 2,4 ml/min/1,73 m²/24 týdnů vs. 3,8 ml/min/1,73 m²/24 týdnů u pacientů na placebu (p = 0,07).

Ve výskytu nežádoucích a závažných nežádoucích účinků nebyly mezi pacienty léčenými aliskirenem a placebem statisticky významné rozdíly. Hyperkalémie se vyskytla u 5 % pacientů léčených aliskirenem a 5,7 % pacientů na placebu.