Léčba růstovým hormonem při hemodialýze v randomizované studii zlepšuje nutrici, kvalitu života a snižuje kardiovaskulární riziko

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Rasmussen BF, Lange M, Sulowitz W, et al., and Adult Pacient in Chronic Dialysis (APCD) Study Group. Growth hormone treatment during hemodialysis in a randomized trial improves nutrition, duality of life, and cardiovascular risk. JASN 2007;18:2161–2171.

Přes pokrok v dialyzačních technologiích přetrvává v kohortě hemodialyzovaných nemocných vysoká úmrtnost. Dle US registru činí mortalitní index v USA více než 20 % během jednoho roku a tyto hodnoty se v posledním období nesnižují. Ve srovnání se zdravou populací je také výrazně zhoršena kvalita života daná četnými komplikacemi a zhoršenou mobilitou nemocných při úbytku svalové hmoty. Na vysoké mortalitě se podílejí komplikace kardiovaskulární (50 %), infekční (20 %) a malignity (7 %).Velice často jsou tyto komplikace spojeny s projevy malnutrice.

Mortalita a morbidita úzce korelují s markery malnutrice, jako jsou sérový albumin či tzv. beztuková tkáň (lean body mass – LBM), a také se známkami chronického zánětu. Dle údajů registru trpí malnutricí 20–70 % nemocných v dlouhodobém hemodialyzačním programu. Dosud používané nutriční postupy, tj. dietní intervence, intradialyzační parenterální nutriční substituce, podávání nandrolonu apod., mají pouze limitovaný dosah účinku.

Proto byly hledány cesty, jak významně a dlouhodobě ovlivnit nutričně‑metabolicky stav dlouhodobě dialyzovaných nemocných s cílem snížit jejich dosud vysokou mortalitu.

Jedním z nejperspektivnějších směrů výzkumu se jeví podávání rekombinantního lidského růstového hormonu (hGH) širší populaci malnutričních dialyzovaných nemocných.

Cílem randomizované multicentrické, multinacionální, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie s paralelními skupinami bylo šestiměsíční sledování metabolicko‑nutričního efektu odstupňovaných dávek hGH v kohortě původně 240 nemocných zařazených k randomizaci (z nich pouze 139 splnilo všechna předepsaná kritéria studie a mohlo být použito k sumárnímu zhodnocení). Zařazení dialyzovaní nemocní byli z 23 center devíti států světa včetně České republiky. Byli však zařazeni pouze nediabetici starší 18 let, kteří byli nejméně tři měsíce v chronickém dialyzačním programu ve stabilním stavu s hodnotou Kt/V > 1,2 a třemi čtyřhodinovými hemodialýzami v týdnu. Nutriční podmínkou zařazení byla hodnota albuminu < 40 g/l.

Rekombinantní lidský růstový hormon (Norditropin Simplex, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dánsko) byl podáván denně subkutánně v dávkách (pro jednotlivé skupiny): 20, 35 a 50 μg/kg/den; v kontrolní skupině bylo podáváno placebo. Ze studie byli vyloučeni nemocní s diabetem, aktivním maligním onemocněním, deficitem GH či jiným kritickým onemocněním. Primární sledovaný ukazatel byl zaměřen na hodnoty LBM a sérové koncentrace albuminu. Sekundární sledovaný ukazatel zahrnoval změny tělesného tuku měřené pomocí DXA, sérový transferin, homocystein, HDL cholesterol a známky zánětu (CRP, IL‑6, TNFα), dotazník kvality života, parametry svalové síly (dynamometrie, test chůze) a dotazník chuti k jídlu.

Tzv. bezpečnostní (safety) sledovaný ukazatel hodnotil nežádoucí účinky, hmotu levé komory srdeční měřenou echokardiograficky, hodnoty inzulinu, glykovaného hemoglobinu, IGF‑I a mortalitu. Proteinová bilance byla hodnocena výpočtem nPNA dle K/DOQI guidelines vycházejícím ze dvou hodnot měřené močoviny v séru.

Nežádoucí účinky byli zaznamenány v několika jednotlivých případech v každé studované skupině včetně skupiny s placebem. Z významnějších byly uvedeny: retence tekutin, kardiální kongesce, dyspnoe a respirační nedostatečnost. Všechny byly léčitelné úpravou dialyzačního programu. Nebyly zaznamenány dříve popisované významnější změny glukózového metabolismu a změny hmotnosti levé komory srdeční.

Studie prokázala, že podávání hGH vedlo k výraznému zvýšení LBM, a tedy svalové hmoty v průměru o 2,5 kg vs. ‑0,4 kg u placeba (p < 0,001). Lepší účinek byl zaznamenán při větších dávkách, ale rozdíly nebyly mezi skupinami signifikantní. Podávání hGH dále vedlo k významnému zvýšení hladiny albuminu, sérového transferinu a HDL cholesterolu. Naopak, signifikantně se snížily koncentrace celkového homocysteinu a TNFα. Bodové hodnocení dotazníku kvality života a dotazníku chuti k jídlu zaznamenaly též významné zvýšení.

Autoři studie uzavírají, že jediným skutečně významným výsledkem studie by byl dlouhodobý průkaz snížení mortality a morbidity, což tato studie vzhledem ke krátkosti sledování neumožňuje.

Komentář

Použití rekombinantního lidského růstového hormonu (hGH) bylo známo již delší dobu u pediatrických nemocných, a to s cílem zajistit u indikovaných dětí lineární růst tělesných proporcí. To je možné při současně zvýšeném příjmu proteinového substrátu, neboť u zdravých dětí je nutný fyziologicky vyšší příjem kvalitního proteinu, aby endogenní (či exogenní) GH stimuloval příslušnou tkáňovou aktivu vedoucí k růstu a zvětšování objemu. Proto také u dětí s chronickým selháním ledvin vyššího stadia nemůžeme užít doporučení k redukci příjmu proteinu v dietě, analogické jako u dospělých nemocných.

Použití hGH u dospělých je také známo z menších klinických studií již od devadesátých let 20. století. Byl použit jak u nemocných v kritických stavech na jednotkách intenzivní péče, tak u nemocných v katabolismu při selhání funkce ledvin či dlouhodobém dialyzačním programu.

Jeho použití vychází z poznání dalších účinků GH, především v přímém ovlivnění proteoanabolismu a proteosyntézy. Současně snižuje projevy zánětu, zlepšuje kardiální hemodynamiku, lipidový profil a ovlivňuje pozitivně erytropoézu. Možné nežádoucí účinky zahrnují ovlivnění sacharidového metabolismu (také proto dosud nebyli do větších studií zahrnuti diabetici) a možnou retenci tekutin nejspíše související s retencí Na (vyskytla se v několika případech studie, byla upravena hemodialýzou).

Výše uvedená studie zahrnula celkem 240 nemocných, z nichž pouze 139 nemocných studii dle daných kritérií mohlo dokončit (více než třetina, přesně 91 pacientů, studii nedokončilo). Již to napovídá, že se jedná o rizikovou skupinu nemocných a že také léčba hGH vyžaduje další větší randomizované multicentrické studie k zajištění plné bezpečnosti.

Velkým kladem studie je její uspořádání zaručující objektivitu získaných dat. Za nevýhodu považuji poměrnou krátkost sledování zaměřenou na primárně metabolicko‑nutriční změny bez možnosti hodnotit hlavní sledovaný ukazatel, tj. pokles mortality a morbidity. Je ovšem otázkou, zda u současné populace dialyzovaných nemocných můžeme pouze tímto opatřením upravit mnohem komplexnější změny související jak s renálním selháním, tak s komplikujícími chorobami. A to vše při vysokém věku nemocných.

Odpověď na tyto otázky by mohla dát velká prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná, multicentrická studie s paralelními soubory, která v současné době probíhá a která má trvat 24 měsíců. Jejími hlavními garanty jsou J. Kopple, M. Lange, C. B. Djurhuus a A. Ikizler. Studie byla zahájena 23. 7. 2007 a pokračuje zařazením posledního pacienta 31. 7. 2008. Bude zahrnuto celkem 2 500 hemodialyzovaných nemocných, z čehož 1 800 budou tvořit nediabetici a 700 bude diabetiků. Zařazený počet nemocných umožňuje při statistickém hodnocení více než osmdesátipětiprocentní pravděpodobnost validního výsledku s ohledem na primární endpoint, tj. mortalitu. Podmínkou zařazení do této studie byla pouze sérová koncentrace albuminu < 40 g/l při stabilní hemodialyzační léčbě s Kt/V ≥ 1,2. Naopak, vyřazovací kritéria byla rozšířena tak, že nemohou být zařazeni nemocní s maligním onemocněním, kritickými stavy spojenými s nutností oběhové a ventilační podpory na jednotkách intenzivní péče, užívající imunosupresivní léčbu, pacienti s aktivní proliferativní diabetickou retinopatií či primárním deficitem GH. Podávaná dávka bude pouze 20 μg/kg/d přípravku Norditropin a dle randomizace zahrne 900 nediabetiků a 350 diabetiků. Vlastní randomizaci bude předcházet vymývací (wash‑out) období v délce tří týdnů. Studie počítá s účastí 500–600 dialyzačních center ze 20 zemí světa. Primárním sledovaným ukazatelem je mortalita vyjádřená délkou dialýzy do úmrtí nemocného. Sekundární sledovaný ukazatel má širší klinické naplnění, než tomu bylo v předchozí studii, a zahrnuje: počet dní hospitalizace za rok, parametry funkční zdatnosti svalu, počet kardiovaskulárních komplikací za rok, změny v koncentracích albuminu, LBM a tukové tkáni, změny koncentrací homocysteinu, transferinu a nNPA, změny v profilu lipidů, HsCRP, IL‑6 a TNFα, dvouletou mortalitu a změny v hodnocení dotazníku kvality života.

Tzv. bezpečnostní (safety) sledovaný ukazatel bude hodnotit všechny klinicky vyjádřené nežádoucí účinky, změny v IGF‑I, iPTH, rutinní hematologické a biochemické parametry včetně glykémie a inzulinu.

Po ukončení této studie bude zřejmé, zda a jak lze dlouhodobě bezpečně podávat účinný lék ovlivňující nejen malnutrici, ale především mortalitu nemocných. Nepochybně to však bude spojeno s dalšími nemalými finančními náklady.

Literatura