Imunosupresivní léčba u glomerulonefritid

Autoři Javaid B a Quigg RJ uveřejnili v květnovém čísle Kidney Int analýzu současného stavu imunosupresivní léčby u glomerulonefritid (GN). Pojmem glomerulonefritida byla označena skupina onemocnění vystupujících buď jako primární choroby, či jako sekundární projevy systémových chorob, které spojuje přítomnost zánětlivého procesu v glomerulu. Klinický průběh jednotlivých případů GN lze předvídat velmi obtížně, což činí otázku léčby velmi problematickou.

Historický úvod: Thomas Addis v knize Glomerular Nephritis v roce 1949 podal návrh léčebných opatření u glomerulárních chorob, přičemž zdůraznil význam "klidového režimu" a restrikce bílkovin. Úspěšné použití kortikosteroidů (KS) u nemocných s GN popsali poprvé Luetscher a spol. v roce 1950. Po zavedení renální biopsie jako standardní vyšetřovací metody se ukázalo, že u dětí s jinak histologicky normálním vzhledem glomerulů bývá znamenitá odpověď na léčbu kortikosteroidy. U řady dalších nemocných s glomerulonefritidou však byla odpověď na léčbu kortikosteroidy nedostatečná. To byl důvod, proč byla před zhruba čtyřmi desetiletími zahájena éra testování a ověření účinnosti dalších IS či cytostatických látek (6-mercaptopurin, azathioprin, chlorambucil či cyklofosfamid). Od té doby došlo k pokroku ve třech hlavních oblastech: 1) Byly provedeny kontrolované studie, které ověřily účinnost IS léčby a umožnily stanovit maximální míru účinku s minimem rizika; 2) Byly testovány možnosti léčby novými IS látkami, jako jsou cyklosporin (Cy), tacrolimus a mykofenolát mofetil (MMF), které lze považovat za látky selektivně imunosupresivní s nízkou toxicitou , a byla prokázána jejich účinnost u některých GN (např. lupoidní nefritidy - LN) (Kuiper-Geertsma , 2003); 3) Standardní součástí léčebné praxe se stala opatření podpůrné léčby (především striktní kontrola krevního tlaku). Mezi další metody léčby, které byly studovány, patří především užití plazmaferéz, intravenózních imunoglobulinů a transplantace kmenových buněk. Obecně lze shrnout, že až na malé výjimky (léčba plasmaferézami u Goodpasturova syndromu) se nezdá být jejich účinek natolik mimořádný, aby ospravedlnil jejich běžné užití.

Cíle budoucí léčby: Obecně platným mechanismem imunitního poškození glomemlu je antigen-specifická odpověď, následovaná efektorovou zánětlivou fází. Z tohoto mechanismu lze také odůvodnit užití nespecifické IS a také řídit úvahy o terapii zaměřené na jednotlivá stadia imunitní odpovědi. Antigen vyvolávající odpověď v rámci GN může být odvozen z organismu hostitele (jako např. DNA u LN či kolagen typu IV u Goodpasturova syndromu), nebo může být exogenní, jako např. infekční agens (streptokoky apod.). V řadě případů je však antigen neznámý (membranoproliferativní GN, IgA nefropatie), či je úloha antigen­protilátkového systému kontroverzní (ANCA-asociované vaskulitidy). Nehledě na antigenní složku, vyžaduje imunitní odpověď koordinaci mezi antigen­prezentujícími buňkami a lymfocyty. Různit se mohou způsoby transportu antigenní složky do glomerulu. V další fázi se pak mohou v různé míře projevovat buněčné a protilátkové systémy, coby součást efektorové zánětlivé reakce. Navíc je třeba vzít v úvahu , že nejen že v rámci imunitní reakce může dojít k infiltraci cizorodých buněk do glomerulů, ale mohou se jí účastnit vlastní glomerulární buňky. Konečnou fázi GN představuje vývoj fibrotických a sklerotických změn.

Léky uplatňující se v jednotlivých fázích imunitní/zánětlivé reakce GN jsou uvedeny dále.

Porucha imunitní odpovědi: Ve snaze dosáhnout úpravy narušené imunitní odpovědi supresí B lymfocytů (resp. CD20 antigenu v B lymfocytech) byl s částečným úspěchem podáván preparát rituximab šesti nemocným s lupoidní GN, refrakterních na konvenční IS léčbu (Leandro, 2002). S cílem snížit tvorbu protilátek proti dvojšroubovici DNA u lupoidní nefritidy byla recentně, s povzbudivými výsledky, testována látka LJP 394 (abetimus sodium), která se skládá z molekul dsDNA s navázaným farmakologicky inertním konjugátem (Alarcon-Segovia, 2003); použití látky s obdobnými vlastnostmi je zvažováno i u dalších onemocnění, u nichž je antigenní složka zvláště výrazná (Goodpasturův syndrom). V oblasti kostimulačních reakcí jsou hlavní taktiky zaměřeny buď na inhibici CD154 monoklonálními protilátkami, či na využití rekombinantní látky CTLA4 s cílem zamezit interakci CD28 s CD a CD86. Výsledky s látkou označenou IDEC-131 u LN byly provázeny vyšším výskytem tromboembolických příhod. Smyslem tvorby anti-idiotypových protilátek je zamezení vazby patogenních protilátek na antigen; v malých klinických studiích byl testován anti-idiotypový účinek vakcinace nemocných se systémovým lupusem myší monoklonální protilátkou 3E10. Jiný metodický přístup cílený na snížení patogenního účinku imunokomplexu představuje degradace dsDNA působením dsDNAázy - klinické výsledky nebyly však příliš povzbudivé. Aktivace komplementu je prokazatelná u většiny GN (s výjimkou tzv. pauci-irnunních GN). V USA byl recentně testován v klinické studii fáze II účinek monoklonální protilátky proti es složce komplementu (eculizumab) u 122 nemocných s membranózní GN, bohužel bez většího efektu. V případě vzniku zánětlivé reakce v glomerulu, dochází k její potenciaci řadou cytokinů. Jedním z cytokinů, které mají v experimentální pracích zřetelný stimulační účinek na proliferaci buněk a tvorbu matrice, je PDGF (destičkový růstový faktor); jeho inhibici by bylo možno zvažovat v rámci léčby některých typů GN také u lidí (např. u IgA nefropatie). Taktiky na ovlivnění faktoru nekrotizujícího tumory α (TNFα), který je patrně jedním z klíčových cytokinú při rozvoji zánětlivé reakce u řady GN, spočívají v podání protilátek proti TNFα (infliximab) či rekombinantního receptoru pro TNFα (etanercept). Zatímco výsledky dvou menších nekontrolovaných studií s podáním infliximabu u Wegenerovy granulomatózy naznačovaly účinnost blokády TNFα, nebyl tento efekt potvrzen větší kontrolovanou studií s podáním etanerceptu (WGET, 2005). Zkušenosti s dalšími cytokiny, jako např. IL-10, či s některými dalšími látkami, regulujícími funkci cytokinů (např. bindarit), jsou v humánních studiích velmi limitované. Také účinek látek zaměřených na inhibici adhezních molekul, na blokádu celulámí proliferace (jejichž roli lze předpokládat u řady GN) či na zbrždění procesů fibrotizace či sklerotizace nebyl doposud předmětem výzkumu na "renálních" pacientech, anebo jejich výzkum nepřesáhl rámec experimentálních studií.