Léčba pokročilého karcinomu ledvin

Do rubriky Nephrology Forum bylo v květnovém čísle Kidney Int zařazeno téma Léčba pokročilého karcinomu ledvin, prezentované a komentované hlavním diskutujícím M. B. Atkinsem z Harvard Medical School, USA. V úvodu byla předložena kasuistika. Osmapadesátiletý muž, ex-kuřák, byl předán do péče onkologického pracoviště pro nově zjištěné tumorózní útvary na plicích a ledvinách. Iniciálním příznakem byl pokles libida. Pátrání po příčině vedlo ke zjištění nově vzniklé varikokély a následně byly prokázány tumory v obou ledvinách (o průměru 8 cm vpravo a 2,5 cm vlevo) a četné noduly v plicích. Dále byla prokázáno trombóza renální žíly tumorem. Léčba byla zahájena provedením (cytoredukční pravostranné nefrektomie, následované podáním vysokodávkovaného interleukinu 2 (IL-2) v dávce 600 000 j./kg po 8 hodinách ve dnech 1 až 5 a 15 až 19. Nežádoucí účinky byly četné - přechodná hypotenze, úbytek na váze, renální insuficience atd. Po léčbě přetrvávala přítomnost tumorózní masy v levé ledvině a jednoho reziduálního nodulu v plicích (průměr 7 mm). Po šesti měsících od zahájení léčby byla provedena videothorakoskopie s průkazem karcinomu ledvin v plicním resekátu. Tumor v levé ledvině byl léčen radiofrekvenční ablací. Po dalších dvou měsících byly dle CT prokazatelné nové mnohočetné plicní noduly. V rámci záchranné léčby byl pacient zařazen do studie se sorafenibem (BAY 43-9006), inhibitorem raf kinázy. Po třech měsících léčby byla sice pozorována 25% regrese tumoru, avšak po dalších třech měsících byla zjištěna progrese s postižením kostí. Aktivní léčba byla ukončena.

V diskusi nad uvedenou kasuistikou bylo zdůrazněno, že uvedený případ je v mnohém typický jak pro epidemiologii a klinický průběh, tak i pro možnosti léčby pokročilého karcinomu ledvin.

Rekapitulace základních údajů o pokročilém karcinomu ledvin:

• Maligní nádory ledvin představují zhruba 3 % všech nově diagnostikovaných karcinomů a úmrtí v USA za rok. V roce 2004 se předpokládalo 32 000 případů a 12 000 úmrtí (Jemal et al., 2002).
• Karcinom ledvin je častější u mužů, průměrný věk v době diagnózy je kolem 60 let. Rizikovým faktorem je kouření (zvýšení rizika vzniku 1,2 až 2,3násobně).
• Klasifikace karcinomu ledvin (1997) odlišuje různé podtypy karcinomů na podkladě morfologie, genetických rysů a zárodečných buněk. Konvenční karcinom ledvin ze světlých buněk je nejčastější (65-75 % všech renálních epiteliálních nádorů) a je odvozen z tubulárních buněk proximálního stočeného kanálku. Většina případů jsou sporadické, jednostranné, unifokální. Cytoplazma je světlá či granulárně eosinofilní. Podstatná část případů vykazuje růstovou charakteristiku solidního či alveolárního typu. K dalším typům (s klesající četností patří karcinom chromofilní (dříve označovaný jako papilární, který je častěji bilaterální a multifokální, karcinom chromofobní, karcinom onkocytární a karcinom vycházející ze sběrného kanálku, který je sice vzácný (1 %), avšak vyznačuje se vysokým stupněm agresivity.
• Některé podtypy karcinomu ledvin se vyznačují specifickými genetickými abnormalitami a genovou expresí; především se jedná o karcinom v rámci Von Hippel Lindauovy choroby (VHL).

V další části diskuse byly zmíněny podstatné rysy klinického obrazu - od asymptomatického průběhu až po komplikace podmíněné přítomností metastáz. V současnosti má v době stanovení diagnózy 60-70 % osob lokalizované onemocnění, 10-15 % karcinom s regionálním rozšířením a 20-25 % karcinom ledvin se vzdálenými metastázami. Nejčastějšími pří­ znaky jsou bolest, hematurie a hmatný nádor. Další příznaky, jako např. varikokéla, mohou vzniknout následkem šíření tumorového trombu v různých cévních strukturách. Samostatnou kapitolou jsou klinické příznaky vyvolané metastázami a paraneoplastické příznaky.

Léčba rozvinutého karcinomu ledvin zahrnuje především cytoredukční nefrektomii a cytokinovou imunoterapii. V poslední době bylo opakovaně potvrzeno, že odstranění nádorové masy nefrektomií u karcinomu ve stadiu metastáz (cytoredukční léčba) zvyšuje účinnost imunoterapie (Flanigan et al., 2001).
Imunoterapie je léčbou první linie, přičemž nejlépe doložena studiemi je léčba interferonem-α (IFN-α) a IL-2. Mechanismus účinku spočívá patrně v přímém (nekrotizujícím) působení na buňky nádoru a v antiangiogenním působení. Podáním IFN-α v denní dávce 5-10 MIU lze- s odstupem několika měsíců- u 10-15 % pacientů docílit odpovědi, která bývá částečná a krátkodobá (6-7 měsíců). Nežádoucí účinky (febrilie, zimnice apod.) se obvykle během léčby zmírňují. Většího účinku, za cenu zvýšené toxicity a vyšších finančních nákladů, lze dosáhnout podáním IL-2, zvláště vysokodávkovaného. Tato léčba spočívá v podání 600 000 až 720 000 j./kg rekombinantního IL-2 formou infuze podané během 15 minut, a to třikrát denně za pobytu v nemocnici. Jednotlivé kůry trvající pět dní jsou podány několikrát za sebou, vždy oddělené několikadenní pauzou. Z 255 pacientů zařazených do studie v roce 1992 bylo dosaženo objektivní odpovědi u 15 % nemocných, s mediánem odpovědi 54 měsíců u responderu. Medián přežívání u 255 nemocných byl 16 měsíců (Mc Dermott, 2004). Podáváním nízkodávkovaného IL-2 či kombinací nízkodávkovaného IL-2 + IFN-α se nepodařilo dosáhnout srovnatelné léčebné odpovědi. Mezi nově testované možnosti léčby patří především:

1. Blokáda angiogeneze vaskulámího endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Uplatňují se jednak protilátky proti VEGF - bevacizumab (Yang, 2003), jednak nízkomolekulární blokátory receptorů proti VEGF (George, 2003).
2. Inhibice B-raf. Raf kináza je důležitý mediátor systému Ras/Raf/MEK, uplatňujícího se v patogenezi některých nádorů. Podáním inhibitoru Raf - sorafenibu - se podařilo v rámci klinických testů fáze II dosáhnout určitého stupně regrese tumoru u 40 % pacientů (Ratain , 2004).
3. Popř. inhibice mTOR kinázy. Předpokládá se, že inhibicí biochemické kaskády mTOR lze docílit blokády růstu tumoru na několika úrovních. Částečných slibných výsledků bylo dosaženo podáním analogu rapamycinu označeného CCI-779.