Losartan a pravastatin v experimentálním modelu cyklosporinové nefrotoxicity

Cyklosporin A je stále považován za jeden ze základních stavebních kamenů imunosuprese po orgánových transplantacích. Bohužel, dlouhodobá léčba cyklosporinem A vede u řady nemocných k progresivní a ireverzibilní nefropatii, charakterizované intersticiální fibrózou, atrofií tubulů a hyalinózou aferentních arteriol. Patogeneze této nefropatie zahrnuje aktivaci systému renin-angiotensin (RAS), zvýšení produkce endotelinu 1, poruchy syntézy oxidu dusnatého, zvýšení exprese transformujícího růstového faktoru beta i dalších cytokinů atd. Asi nejdůležitějším momentem je ale zvýšení aktivity systému RAS. Blokáda tohoto systému je základem renoprotektivní terapie u progresivních nefropatií autologních ledvin a asi nepřekvapí, že je účinná také v experimentálních modelech. Statiny, inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl­koenzym A reduktázy, mají pravděpodobně i další pleiotropní účinky než jenom blokádu syntézy cholesterolu. Jejich antiaterogenní a protizánětlivé účinky byly dokumentovány v řadě experimentálních modelů progresivních nefropatií. Ovšem v klinické medicíně je důkazů o pleiotropním účinku statinů zatím poskrovnu. Cílem této komentované studie bylo na modelu chronické, cyklosporinem indukované nefropatie dokázat, že kombinovaná léčba losartanem a pravastatinem bude vykazovat větší renoprotekci než použití jednotlivých preparátů samostatně.

Experimenty byly provedeny na laboratorních potkanech kmene Sprague-Dawley. Zvířata byla krmena stravou o nízkém obsahu soli a byla po čtyři týdny léčena samotným cyklosporinem A 15 mg/kg s.c. (CsA) (kontrolní skupina), cyklosporinem A v kombinaci s losattanem (v pitné vodě 100 mg/l) nebo v kombinaci s pravastatinem (5 mg/kg v pitné vodě), a konečně v kombinaci s losartanem a pravastatinem (sledované skupiny). Autoři sledovali ještě další skupiny zvířat, která byla léčena stejnými medikamenty, ovšem bez cyklosporinu - místo něj bylo podáváno placebo. Po čtyřech týdnech bylo provedeno funkční vyšetření, zvířata usmrcena a ledviny odebrány za účelem histologického a imunohistologického vyšetření a vyšetření exprese mRNA metodou Northern Blot.

Autoři zjistili, že zvířata krmená dietou s nízkým obsahem soli a léčená CsA vyvinula typickou arteriolopatii; rozsah této arteriolopatie byl snížen významně léčbou losartanem nebo i pravastatinem. Kombinovaná léčba losartanem a pravastatinem snížila rozsah této arteriolopatie ještě dále. Podobně autoři zjistili, že tato kombinovaná léčba nejvíce snížila infiltraci renální tkáně makrofágy a rovněž nejvíce snížila expresi mRNA transformujícího růstového faktoru β1. Zajímavé bylo, že kombinovaná léčba snížila nejvíce i rozsah tubolointersticiální fibrózy a konečně i intrarenální exprese angiotensinu II. Funkční vyšetření neprokázalo žádný vliv na hodnoty sérového kreatininu u léčených zvířat, pochopitelně zvířata s navozenou nefropatií CsA měla hodnoty sérového kreatininu významně nižší. Podobně se skupiny zvířat nelišily ani v hodnotách krevního tlaku, ani v plazmatických koncentracích krevních lipidů. Tato studie tak prokázala , že synergistický renoprotektivní efekt losartanu a pravastatinu je způsoben jiným, na krevním tlaku a hodnotách cholesterolu nezávislým, mechanismem.