Léčba Wegenerovy granulomatózy etanerceptem, solubilním receptorem pro TNFα

Současná indukční léčba Wegenerovy granulomatózy kortikosteroidy a cyklofosfamidem je sice z hlediska navození remise velmi účinná, je však spojena s nemalou akutní (infekce) i chronickou (útlum kostní dřeně, osteoporóza, gonadotoxicita, sekundární malignity) toxicitou a stále i s poměrně vysokou mortalitou. Současná udržovací léčba Wegenerovy granulomatózy (kortikosteroidy, azathioprin, methotrexat) nemá dobře definovou ani délku ani intenzitu, je rovněž provázena závažnými nežádoucími účinky a navíc je spojena se stále vysokým rizikem relapsů vyžadujícím další léčbu cyklofosfamidem. Hledání alternativní, alespoň srovnatelně účinné, ale méně toxické léčby je tedy zcela na místě. Do léčby interferující s působením TNFα jsou tedy i u Wegenerovy granulomatózy vkládány nemalé naděje, podpořené pozitivním výsledkem studie ACTIVE s protilátkou proti TNFα infliximabem (Booth et al., 2004).

Pacienti s Wegenerovou granulomatózou zařazení do komentované studie WGET představovali nehomogenní skupinu pacientů s „limitovaným“ a „těžkým“ onemocněním. Pokud bychom použili klasifikace Evropské skupiny pro studium vaskulitidy (EUVAS), šlo by o pacienty s lokalizovanou, časnou systémovou i generalizovanou formou vaskulitidy. Z práce nelze posoudit, jaká část pacientů měla těžké postižení ledvin (sérový kreatinin > 500 μmol/l) nebo krvácení do plic, nízká mortalita zaznamenaná v celé skupině (6/180, tj. asi 3,3 % během 27 měsíců) ale ukazuje, že tito pacienti byli zřejmě v této studii výjimkou. Roční mortalita pacientů s generalizovanou vaskulitidou ve studii CYCAZAREM (Jayne et al, 2003) byla 6 % a tříměsíční mortalita pacientů s těžkou renální vaskulitidou (sérový kreatinin > 500 μmol/l) ve studii MEPEX byla dokonce 16 %.

Na druhé straně bylo ve studii WGET ve srovnání se studií CYCAZAREM zaznamenáno velmi vysoké procento relapsů. U pacientů ve studii CYCAZAREM se relapsy vyskytly jen u 15 % nemocných (u 7 % šlo o velké relapsy), zatímco ve studii WGET relabovalo 57 % pacientů (u 22 % šlo o velké relapsy). Ve studii CYCAZAREM byli sice na rozdíl od studie WGET zastoupeni i pacienti s mikroskopickou polyangiitidou, kteří měli výrazně nižší výskyt relapsů (8 % u pacientů s mikroskopickou polyangiitidou vs. 19 % u pacientů s Wegenerovou granulomatózou), a doba sledování byla ve studii WGET delší než ve studii CYCAZAREM (27 měsíců vs. 18 měsíců), rozdíl ve výskytu relapsů je ale pravděpodobně způsoben především podstatně přísnější definicí relapsů ve studii CYCAZAREM. Ve studii WGET byl jako relaps hodnocen každý vzestup aktivity dle BVAS/WG o jeden bod. Nedomnívám se, že ve studii CYCAZAREM byly relapsy podhodnoceny (jak soudí autoři studie WGET), spíše se domnívám, že (poměrně mlhavá) definice relapsů ve studii WGET vedla k mylnému hodnocení mírné perzistující (a často fluktuující) aktivity (tzv. „grumbling disease“) jako relapsů. Dalším významným faktorem, který mohl způsobit rozdíly ve výskytu „relapsů“ byly rozdíly v udržovací léčbě. Na rozdíl od studie CYCAZAREM, kde byli pacienti trvale léčeni alespoň 7,5 mg prednisolonu, byl ve studii WGET dle protokolu prednison po šesti měsících zcela vysazen. Ve studii CYCAZAREM byl jako udržovací terapie podáván azathioprin, zatímco ve studii WGET byli pacienti (s výjimkou nemocných s pokročilejší renální insuficiencí – sérovým kreatininem > 176 μmol/l) léčeni methotrexatem. V ne zcela optimálně uspořádané a dosud nepublikované evropské studii NORAM se u pacientů s ANCA-asociovanou, časně systémovou vaskulitidou, kteří byli léčeni methotrexatem, vyskytly do konce 18 měsíců sledování relapsy u 69 % pacientů léčených jeden rok methotrexatem, ale jen u 42 % pacientů léčených vstupně cyklofosfamidem. Právě studie NORAM ukázala velmi přesvědčivě, že předčasně ukončená udržovací léčba je spojena s vysokým rizikem relapsů.

Chybění terapeutického účinku etanerceptu nelze dle autorů přičíst nedostatečné dávce (vyšší dávky nejsou u revmatoidní artritidy spojeny s větším efektem, ale jsou provázeny vyšším výskytem nežádoucích účinků). Léčbu aktivní nebo chronicky perzistující ANCA-asociované vaskulitidy infliximabem (protilátkou proti TNFα) bylo možno v otevřené perspektivní studii ACTIVE, již dříve komentované v Postgraduální nefrologii (Booth et al., 2004), hodnotit jako efektivní (výrazný pokles aktivity BVAS i CRP), i když léčba byla spojena se závažnými (zejména infekčními) komplikacemi, a když ani tato léčba zcela nezabránila vzniku relapsů onemocnění (u 5 ze 30 léčených pacientů). Studii ACTIVE a studii WGET jistě nelze srovnávat (otevřená vs. placebem kontrolovaná studie, pacienti s refrakterním onemocněním s cílem dosáhnout remise vs. pacienti i jen s nízkou aktivitou s cílem udržet remisi), nelze však ani vyloučit, že v účinnosti infliximabu a etanerceptu mohou být rozdíly. Menší studie neprokázaly účinnost etanerceptu u jiných forem granulomatózního onemocnění, např. u Crohnovy choroby (Sandborn et al., 2001) a sarkoidózy (Utz et al., 2003).

Důležitou otázkou je jistě potenciální riziko vzniku nádorů u pacientů léčených etanerceptem. Je třeba zdůraznit, že všichni pacienti, u nichž se vyvinul nádor, byli současně léčeni cyklofosfamidem, a že ve skupině léčené etanerceptem bylo významně vyšší zastoupení pacientů s relapsem chronického onemocnění (a tedy velmi pravděpodobně již v minulosti léčených cyklofosfamidem) než ve skupině léčené placebem (přes obtížně pochopitelný údaj o stejných kumulativních dávkách cytotoxických léků u pacientů léčených etanerceptem i placebem). U pacientů s revmatoidní artritidou léčených etanerceptem nebyl zaznamenán zvýšený výskyt solidních tumorů (Nanda et al., 2004), diskutována je spíše otázka lymfomů (jediný tumor, který se vyskytl ve studii ACTIVE byl lymfom). Tato velmi důležitá otázka bezpečnosti léčby etanerceptem si ale jistě zaslouží další intenzivní pozornost.

Komentovaná studie bohužel užitečné informace o léčbě Wegenerovy granulomatózy anti-TNF terapií z důvodu neoptimálního designu nepřinesla. Místo, aby zaměřila – podobně jako studie ACTIVE – pozornost na pacienty se závažným průběhem onemocnění a rizikem život ohrožujících komplikací (renálního selhání, krvácení do plic), byl do studie WGET zařazen velký počet pacientů s „limitovaným“ (lokalizovaným či časně systémovým) onemocněním, které jistě není nutno léčit anti-TNF terapií už vzhledem k nákladům a malému riziku onemocnění. Zastoupení pacientů se závažným průběhem onemocnění bylo naopak zřejmě malé (není ani přesně definováno). Primárním sledovaným parametrem byl výskyt relapsů, tedy snaha ověřit účinnost dlouhodobé (potenciálně trvalé) léčby etanerceptem v udržovací léčbě. Hodnocení efektu léčby je však problematizováno příliš širokou definicí relapsů, která vedla k jejich neobvykle vysokému výskytu, částečně jistě i v důsledku neoptimální udržovací léčby (předčasné vysazení steroidů, použití methotrexatu místo obvyklejšího azathioprinu), která je pro dosažení dostatečného účinku anti-TNF terapie velmi důležitá. V takto neoptimálně definované situaci a spolu s neadekvátní bazální udržovací léčbou byl etanercept neúčinný. I když prezentovaný výsledek studie WGET zřejmě odradí jiné autory od testování etanerceptu u Wegenerovy granulomatózy, je třeba zdůraznit, že účinnost etanerceptu u pacientů s aktivním onemocněním refrakterních na standardní léčbu a jako doplněk adekvátní udržovací léčby zůstává dále otevřená.