Diuretika zvyšují antiproteinurický účinek inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu a antagonistů angiotensinu

Proteinurie je spolu s hypertenzí hlavním rizikovým faktorem progrese chronické renální insuficience u diabetických i nediabetických nefropatií. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu a antagonisté angiotensinu snižují proteinurii a současně zpomalují progresi chronické renální insuficience u diabetiků (např. Brenner et al., 2001) i nediabetiků (Jafar et al., 2001) s onemocněním ledvin. Krátkodobý antiproteinurický efekt (navozený během několika týdnů až měsíců) koreluje s dlouhodobým účinkem renoprotektivním (v časovém horizontu let). Kombinace inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu a antagonistů angiotensinu může mít větší antiproteinurický a renoprotektivní účinek než léčba inhibitorem ACE či blokátorem receptorů AT₁ pro angiotensin II (AIIA) v dvojnásobné dávce, ale tento předpoklad byl zatím prokázán jen u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin a velmi dobrou kontrolou krevního tlaku (Nakao et al., 2003). U většiny pacientů s chronickou renální insuficiencí nedosáhneme ani kombinací inhibitorů ACE a AIIA optimální kontroly krevního tlaku (< 125/75 mm Hg), ani optimální kontroly proteinurie (< 1 g/24 hodin). Důležitou otázkou tedy je, jak (a zda lze) dále potencovat antihypertenzní, antiproteinurický a renoprotektivní účinek inhibitorl ACE a blokátorů receptorů AT₁ pro angiotensin II.

Cílem komentované studie bylo ověřit, zda má kombinace inhibitorů ACE a AIIA antiproteinurický účinek i u diabetiků, a to bez ohledu na vstupní krevní tlak, a zda může být antiproteinurický účinek kombinace inhibitorů ACE a AIIA dále potencován přidáním diuretika.

Do studie bylo zařazeno 18 pacientů ve věku 18–80 let s chronickými glomerulopatiemi (aktuálně neléčených imunosupresí) a proteinurií vyšší než 1 g/24 hodin, kteří byli alespoň šest měsíců léčeni kromě běžné antihypertenzní léčby (blokátory kalciového kanálu, β-blokátory, α-blokátory, centrální sympatolytika a furosemid v dávce 20 až 80 mg) ramiprilem v dávce 5 mg denně. Do studie nebyli zařazeni pacienti se sérovou koncentrací kreatininu vyšší než 250 μmol/l, vzestupem kreatininu o více než 20 % po zahájení léčby ramiprilem, intolerancí inhibitorů ACE a AIIA a systolickým krevním tlakem nižším než 110 mm Hg. Pacienti byli převedeni v náhodném pořadí z ramiprilu 5 mg denně na čtyřtýdenní léčbu: 1) ramiprilem v dávce 10 mg denně; 2) valsartanem 160 mg denně, nebo 3) kombinací ramiprilu 5 mg denně a valsartanu 80 mg denně. Převedení na další druh léčby vždy předcházela čtyřtýdenní vymývací perioda, po kterou pacienti dostávali opět 5 mg ramiprilu. Přestože byli někteří pacienti již léčeni furosemidem v dávce 20–80 mg, byli ve čtvrtém testovacím období léčeni vyšší dávkou furosemidu (40 mg u pacientů dosud furosemidem neléčených, zvýšení dávky furosemidu o 40 mg u pacientů již furosemidem léčených, u pacientů s nízkým systolickým tlakem a vyšší ureou a kreatininem byla dávka furosemidu zvýšena jen o 20 mg).

Ve studii bylo sledováno 12 mužů a 6 žen (všichni běloši), z nich 7 diabetiků, v průměrném věku 49,3 let s průměrnou sérovou koncentrací kreatininu 151,2 ± 63,9 μmol/l. Střední počet užívaných antihypertenziv byl 2,6 (včetně diuretik). Domácí systolický tlak byl 149,1 ± 29,1 mm Hg, dávka furosemidu byla v průměru zvýšena z 21,1 na 47,8 mg/den.

Čtyřiadvacetihodinová proteinurie (a podobně poměr proteinurie/ kreatinin) se statisticky významně nelišila při léčbě ramiprilem 5 mg denně (3,71 ± 2,1 g/24 h), valsartanem 80 mg denně (3,01 ± 2,07 g/24 h), ramiprilem 10 mg denně (3,60 ± 2,9 g/24 h) a valsartanem 160 mg denně (3,02 ± 1,51 g/24 h), ale byla statisticky významně nižší při podávání kombinace ramiprilu 5 mg, valsartanu 80 mg a zvýšené dávky furosemidu (2,06 ± 1,53 g/24 h – ve srovnání s 5 mg ramiprilu pokles o 44,5 %, rozdíl významný i proti dalším kombinacím). Vyšší dávka inhibitorů ACE nebo blokátorů receptorů AT₁ pro angiotensin II, ani jejich kombinace neměla vyšší antihypertenzní účinek než léčba 5 mg ramiprilu, po přidání diuretika ale klesl doma měřený systolický krevní tlak o 9,3 % (rozdíl byl opět statisticky významný proti všem ostatním způsobům léčby). Zatímco u pacientů léčených vyšší dávkou inhibitorů ACE, blokátorů receptorů AT₁ pro angiotensin II či jejich kombinací se sérová koncentrace kreatininu ve srovnání s 5 mg ramiprilu významně nezměnila (trend k vzestupu o 7–9,5 %), došlo po zvýšení dávky diuretika k vzestupu sérového kreatininu ve srovnání s 5 mg ramiprilu o 26 % (opět statisticky významné proti všem ostatním způsobům léčby). Diabetici měli vstupně vyšší proteinurii a také statisticky nevýznamný trend k vyššímu poklesu proteinurie při léčbě vyšší dávkou ramiprilu i vyšší dávkou valsartanu. Podávání vyšší dávky ramiprilu a valsartanu ani kombinace obou léků nebyly spojeny se zvýšeným rizikem hyperkalémie.