Vliv poklesu proteinurie po léčbě sparsentanem na výslednou glomerulár-ní filtraci u IgA nefropatie

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Heerspink HJL, Rovin BH, Komers R, et al. Association between complete proteinuria remission and kidney function in the phase 3 PROTECT trial of sparsentan in IgA nephropathy.

Clin J Am Soc Nephrol 2026;21:578–592.

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III PROTECT (NCT037262850) byli pacienti s prokázanou IgA nefropatií a vstupní proteinurií ≥ 1 g/den léčeni po dobu 110 týdnů sparsentanem (duálním antagonistou receptorů pro endotelin a angiotenzin II, kategorie léků označovaná zkratkou DEARA odvozená od dual endothelin angiotensin receptor antagonist) anebo irbesartanem podávaným v maximálním dávkovacím schématu.

Jako primární cílový ukazatel studie byly stanoveny změny proteinurie po 36 týdnech léčby. Studie prokázala vyšší míru redukce proteinurie a dále také vyšší míru ochrany ledvinných funkcí u pacientů léčených sparsentanem ve srovnání s pacienty léčenými irbesartanem.

V aktuální post hoc analýze studie PROTECT byla hodnocena asociace mezi kompletní remisí (CR) proteinurie a vývojem ledvinných funkcí, resp. jejich protekcí.

Kompletní remise byla definována jako vylučování bílkovin močí < 0,3 g/den. V rámci post hoc analýzy byla sledována funkce ledvin u pacientů, u kterých bylo dosaženo CR do 36. týdne (CR36) nebo v jakémkoli čase do 110. týdne (CR110), a její vývoj byl porovnáván s pacienty, kteří CR nedosáhli (non‑CR), a to bez ohledu na druh poskytnuté léčby.

Cílovým ukazatelem hodnoceným na podkladě zjištěného statusu CR (CR vs. non‑CR) byly změny v proteinurii, odhadované glomerulární filtraci (eGFR), krevním tlaku, rychlosti poklesu eGFR, ve složeném ledvinovém cílovém ukazateli a v bezpečnosti.

Složený ledvinový cílový ukazatel byl definován jako potvrzený 40% pokles eGFR, selhání ledvin nebo zahájení náhrady funkce ledvin, případně úmrtí z jakýchkoli příčin.

Z 404 pacientů, kteří byli na podkladě randomizace léčeni příslušnou léčbou, dosáhlo 43 (11 %) CR36 a 85 (21 %) CR110. Pacienti, u kterých bylo dosaženo CR, vykazovali větší a rychlejší míru redukce proteinurie v porovnání s non‑CR pacienty. U pacientů, u kterých bylo dosaženo CR110, byly pozorovány menší absolutní změny eGFR ve srovnání se změnami u non‑CR110 pacientů (–4,0 ml/min/1,73 m2 vs. −8,6 ml/min/1,73 m2) a pomalejší pokles eGFR (1. den až 110. týden; −0,7 ml/min/1,73 m2/rok vs. −4,2 ml/min/1,73 m2/rok).

U celého souboru pacientů účastnících se studie, nezávisle na druhu alokované léčby (sparsentan vs. irbesartan), u kterých byla v 36. či 110. týdnu prokázána proteinurie v kategoriích < 0,3 g/den, 0,3 až < 0,5 g/den, 0,5–1,0 g/den a > 1,0 g/den, byl patrný strmější pokles eGFR v závislosti na zvyšujícím se stupni proteinurie.

Například u jedinců s proteinurií mezi 0,3 g/den a < 0,5 g/den byl pokles eGFR −2,3 ml/min/1,73 m2 za rok a u jedinců s proteinurií ≥ 1,0 g/den dosahoval až −6,3 ml/min/1,73 m2 za rok.

Složený ledvinový cílový ukazatel byl pozorován u menšího počtu CR110 pacientů (1 %) ve srovnání s non‑CR pacienty (14 %). Ve skupině CR110 bylo výrazně více jedinců užívajících sparsentan (81,4 %) v porovnání s irbesartanem (16,6 %).

U CR110 pacientů byla v návaznosti na poskytnutou studijní léčebnou medikaci pozorována vyšší pravděpodobnost vývoje nežádoucích příznaků spojených s hypotenzí (hypotenze, ortostatická hypotenze či pokles systolického krevního tlaku) a nižší pravděpodobnost vývoje nežádoucích příznaků spojených s hypertenzí než u non‑CR pacientů.

Bylo zde také více referovaných bolestí hlavy a infekcí covidem‑19 (studie probíhala v době epidemie covidu‑19).

U většího počtu non‑CR pacientů byla ve srovnání s CR pacienty ukončena léčba z důvodů nežádoucích účinků (11 % vs. 4 %) či z rozhodnutí pacienta (8 % vs. 2 %).

U pacientů účastnících se studie PROTECT, u kterých bylo dosaženo CR36 či CR110, bylo možno prokázat vyšší míru zachování eGFR, méně případů selhání ledvin a obdobný bezpečnostní profil ve srovnání s non‑CR účastníky studie.

Tyto údaje ještě více posilují váhu doporučení udržet úroveň proteinurie optimálně < 0,3 g/den s cílem poskytnout maximální renoprotektivní účinek.

Komentář

Aktuální post hoc analýza bezprostředně navazuje na předchozí publikace vztahující se ke studii PROTECT, z nichž některé byly rovněž komentovány v Postgraduální nefrologii.1,2 Představuje vyhodnocení některých významných klinických a laboratorních parametrů v delším časovém odstupu od studie se specifickým zaměřením na vztah mezi dosažením CR a zachováním/ochranou funkce ledvin.

Výsledky této post hoc analýzy studie PROTECT dokazují, že u účastníků studie, u kterých bylo dosaženo poklesu proteinurie na velmi nízké hodnoty kompatibilní s definicí CR (< 0,3 g/den), byl celkový pokles eGFR mírnější a případy dosažení složeného ledvinového cílového ukazatele byly méně časté než u těch, u kterých CR dosaženo nebylo.

Kompletní remise byla podstatně častěji přítomna ve skupině pacientů léčených sparsentanem než ve skupině s irbesartanem, což je v souladu s předchozími pozorováními, ve kterých byl po 36 týdnech léčby ve studii PROTECT prokázán výraznější antiproteinurický účinek sparsentanu (o 41 %) než při léčbě irbesartanem titrovaným do maximálního dávkování (primární cílový ukazatel studie PROTECT).2

Z bezpečnostního hlediska je důležité uvést, že u pacientů, kteří dosáhli CR, došlo sice ke zřetelnějšímu poklesu krevního tlaku než u non‑CR pacientů, avšak závažnější nežádoucí účinky (otoky, anémie, hyperkalemie), které by potenciálně souvisely s mechanismem účinku studijní medikace, nebyly zaznamenány.

Korelace mezi stupněm dosaženého antiproteinurického účinku a úrovní eGFR byla patrná napříč všemi kategoriemi proteinurie.

Ačkoli studie PROTECT nepřináší jednoznačné doklady o kauzálním působení proteinurie na pokles eGFR, neboť nelze zcela vyloučit, že kromě antiproteinurického působení může být nefroprotektivní účinek podané léčby ovlivněn i některými dalšími, dosud neobjasněnými mechanismy, výsledky studie potvrzují, že proteinurie je vhodný léčebný cíl a parametr pro volbu terapie a hodnocení její účinnosti.3,4 Je vysoce pravděpodobné, že tyto závěry platí nejen pro velkou část pacientů s IgA nefropatií, ale že je lze také extrapolovat na některé další skupiny pacientů s glomerulárními chorobami.5

Post hoc analýza studie PROTECT tak přináší další dobře dokumentované doklady svědčící ve prospěch současných doporučení pro léčbu IgA nefropatie, zdůrazňujících význam redukce proteinurie na < 0,5 g/den (optimálně < 0,3 g/den) pro dosažení optimální nefroprotekce, tak jak jsou formulována v posledních guidelines Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).6

Mechanismus působení sparsentanu není dosud plně objasněn; kromě pravděpodobného hemodynamického účinku na snížení intraglomerulárního tlaku (čemuž nasvědčuje významný akutní pokles eGFR v 6. týdnu u pacientů s CR ve srovnání s pacienty, kteří CR nedosáhli) jsou předpokládány i další možné mechanismy, které jsou studovány především experimentálně.7

Patří mezi ně např. zmírnění poškození podocytů, omezení mesangiální proliferace a zánětu a také redukce rozvoje glomerulosklerózy.

Dosavadní výsledky studie také ukazují, že i když optimální redukce proteinurie bylo možno dosáhnout různými léčebnými variantami (zejména sparsentanem, ale i irbesartanem), sparsentan představoval významně účinnější variantu léčby.

Výsledky studie PROTECT tedy nasvědčují tomu, že sparsentan by mohl oprávněně zaujmout významnou roli v léčbě IgA nefropatie, jelikož umožňuje poskytnout významný nefroprotektivní účinek při zachování příznivého bezpečnostního profilu.

S ohledem na skutečnost, že IgA nefropatie je jednou z nejčastějších glomerulonefritid a její kauzální léčba dosud není přesvědčivě stanovena, mohl by se sparsentan stát jedním z pilířů léčby těchto pacientů a spolu s dalšími léky s odlišným mechanismem účinku, např. protizánětlivým (budesonid, felzartamab či sibeprenlimab) nebo blokujícím komplement (iptakopan), přispět k účinnému ovlivnění tohoto závažného onemocnění ledvin, které může vést k jejich nezvratnému selhání.8–10

Literatura

  1. Heerspink HJL, Radhakrishnan J, Alpers CE, et al. Sparsentan in patients with IgA nephropathy: a prespecified interim analysis from a randomised, double‑blind, active‑controlled clinical trial. Lancet 2023;401:1584–1594.
  2. Rovin BH, Barratt J, Heerspink HJL, et al. Efficacy and safety of sparsentan versus irbesartan in patients with IgA nephropathy (PROTECT): 2‑year results from a randomised, active‑controlled, phase 3 trial. Lancet 2023;402:2077–2090.
  3. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. How does proteinuria cause pro­gres­si­ve renal damage? J Am Soc Nephrol 2006;17:2974–2984.
  4. Thompson A, Carroll K, Inker LA, et al. Proteinuria reduction as a surrogate end point in trials of IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:469–481.
  5. Inker LA, Heerspink HL. Evaluation of surrogate end points for progression to ESKD: necessary and challenging. Am J Kidney Dis 2018;72:771–773.
  6. Rovin BH, Barratt J, Cook HT, et al.; Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) IgAN and IgAV Work Group. KDIGO 2025 clinical practice guideline for the management of immunoglobulin A nephropathy (IgAN) and immunoglobulin A vasculitis (IgAV). Kidney Int 2025;108(Suppl 4):S1–S71.
  7. Kohan DE, Bedard PW, Jenkinson C, et al. Mechanism of protective actions of sparsentan in the kidney: lessons from studies in models of chronic kidney disease. Clin Sci (Lond) 2024;138:645–662.
  8. Donadio JV, Bergstralh EJ, Grande JP, et al. Proteinuria patterns and their association with subsequent end‑stage renal disease in IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1197–1203.
  9. Reich HN, Troyanov S, Scholey JW, et al.; Toronto Glomerulonephritis Registry. Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol 2007;18:3177–3183.
  10. Pitcher D, Braddon F, Hendry B, et al. Long‑term outcomes in IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2023;18:727–738.