Inhibitor komplementu iptakopan zpomaluje progresi IgA nefropatie

IgA nefropatie má u pacientů léčených současnou standardní léčbou velmi špatnou prognózu a u cca 50 % pacientů s IgA nefropatií onemocnění v průběhu života progreduje do chronického selhání ledvin vyžadujícího náhradu funkce ledvin.¹ Kromě udržovací léčby zaměřené na snížení krevního tlaku a proteinurie (ovlivněním glomerulární hypertenze) byly u IgA nefropatie v posledních letech testovány další přístupy zaměřené na cílené ovlivnění patogeneze onemocnění.² Aktuální doporučení KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) doporučují v léčbě IgA nefropatie od začátku současně ovlivňovat jak imunologické faktory hrající roli v patogenezi IgA nefropatie, tak nespecifické mechanismy vedoucí k další ztrátě nefronů a progresi chronického onemocnění ledvin.³

V patogenezi IgA nefropatie hraje klíčovou roli zvýšená aktivita alternativní cesty aktivace komplementu, která významně přispívá k rozvoji glomerulárního zánětu a poškození ledvin. Depozice C3 v glomerulech je přítomna u 90 % pacientů s IgA nefropatií a je asociována s progresí onemocnění a jeho horší prognózou. Aktivace komplementu mimo glomerulus navíc přispívá k poškození tubulů, k zánětu renálního intersticia, rozvoji intersticiální fibrózy a k rychlejší ztrátě funkce ledvin.⁴ Inhibice komplementu by tak u IgA nefropatie mohla mít pozitivní účinky jak v glomerulech, tak v renálním intersticiu.

Iptakopan je perorálně podávaný vysoce aktivní inhibitor faktoru B alternativní cesty aktivace komplementu.⁵ Inhibice faktoru B brání štěpení C3 zprostředkovanému faktorem B s následným spuštěním amplifikační smyčky a tím inhibuje aktivaci membranolytického komplexu (C5b‑9), který je zodpovědný za tkáňové poškození.

Iptakopan výrazně zlepšil prognózu pacientů s C3 glomerulopatií a s paroxysmální noční hemoglobinurií, tedy u dalších onemocnění spojených s dysregulací alternativní cesty aktivace komplementu.

Výsledky studie fáze II a interim analýza studie fáze III APPLAUSE po devíti měsících ukázaly, že iptakopan je účinný u pacientů s IgA nefropatií ve vysokém riziku progrese onemocnění.^6,7 Interim analýza studie APPLAUSE ukázala,⁷ že léčba iptakopanem vede ve srovnání s placebem ke statisticky významnému snížení poměru protein/kreatinin v 24hodinovém vzorku moči (PCR) o 38,3 % (p < 0,001). Komentovaná publikace ukazuje finální data po 24 měsících léčby iptakopanem.

Celkem 478 pacientů s biopticky (méně než pět let před zařazením do studie) potvrzenou IgA nefropatií starších 18 let a odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m² a PCR > 1 g/g i přes maximální tolerovanou a stabilní dávku inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátoru receptoru AT₁ pro angiotenzin II po dobu alespoň 90 dní (s možnou, ale nevyžadovanou léčbou inhibitorem sodíko‑glukózového kotransportéru typu 2 [SGLT2]) bylo randomizováno v poměru 1 : 1 k léčbě iptakopanem v dávce 200 mg dvakrát denně nebo k podávání placeba (standardní podpůrné léčbě). U pacientů s eGFR 30–45 ml/min/1,73 m² musela být renální biopsie provedena před méně než dvěma lety a muselo v ní být méně než 50 % intersticiální fibrózy. Randomizace byla stratifikována podle geografie (Asie vs. ostatní), vstupní proteinurie (PCR < 2 g/g vs. > 2 g/g kreatininu) a eGFR (30–45 ml/min/1,73 m² vs. ≥ 45 ml/min/1,73 m²). Pacienti zařazení do studie museli být povinně očkováni proti Neisseria meningitidis a Streptococcus pneumoniae, očkování proti Haemophilus influenzae typu b bylo doporučeno v souladu s místními opatřeními.

Primárním cílovým parametrem byla průměrná roční rychlost ztráty eGFR sledované po dobu 24 měsíců. Sekundárním cílovým parametrem byl poměr protein/kreatinin z 24hodinového vzorku moči < 1 g/g po devíti měsících léčby, aniž by pacient musel užívat záchrannou terapii a aniž by musela být zahájena náhrada funkce ledvin. Složený cílový parametr zahrnoval trvalý pokles eGFR < 15 ml/min/1,73 m² po dobu ≥ 4 týdnů, zahájení dialyzační léčby nebo transplantaci ledvin nebo úmrtí v souvislosti se selháním ledvin. Hodnoceny byly také změna indexu únavy FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) a bezpečnost léčby.

Průměrný věk studijní populace byl 39 let, 53 % tvořili muži, 46 % pacientů bylo bělošské rasy, 52 % asijské rasy, střední doba od renální biopsie byla 0,9 roku, významná část pacientů měla již přesto v ledvinách (parametr T1 – 35 % nebo T2 – 3 % podle Oxfordské klasifikace IgA nefropatie MEST [mesangiální hypercelularita, endokapilární proliferace, segmentární skleróza, tubulární atrofie/intersticiální fibróza]) přítomny chronické změny. Střední vstupní proteinurie byla 1,7 g/g, u cca 60 % pacientů byl poměr protein/kreatinin < 2 g/g a u cca 40 % pacientů byl PCR ≥ 2 g/g. Průměrná eGFR byla u pacientů při vstupu do studie cca 64 ml/min/1,73 m².

Během dvouletého sledování přerušilo léčbu 18,9 % pacientů léčených iptakopanem a 36,8 % pacientů užívajících placebo. Nejčastějším důvodem přerušení léčby byl (prespecifikovaný) pokles eGFR o ≥ 30 %. Demografické a klinické parametry pacientů v aktivním a placebovém rameni se významně nelišily. Studijní populace dobře reprezentovala širší populaci pacientů s IgA nefropatií. Celkem 19,3 % pacientů bylo při vstupu do studie léčeno inhibitorem SGLT2. Záchranná léčba z důvodu progrese onemocnění byla zahájena u 4,6 % pacientů léčených iptakopanem a 13,4 % pacientů užívajících placebo.

Pacienti léčení iptakopanem měli ve srovnání s pacienty užívajícími placebo statisticky významně pomalejší roční ztrátu eGFR (3,1 ml/min/1,73 m²/rok vs. 6,1 ml/min/1,73 m²/rok, p < 0,001), přičemž tento efekt byl významný ve všech prespecifikovaných skupinách. Pacienti léčení iptakopanem měli také významně větší pokles proteinurie po devíti měsících léčby (43,9 % vs. 17 %, p < 0,001) a významně nižší riziko (relativní riziko 0,57) dosažení složeného parametru selhání ledvin (p < 0,003). Iptakopan také snížil podíl pacientů s mikroskopickou hematurií. Rozdíl ve skóre FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) nebyl statisticky významný.

Celkový výskyt nežádoucích účinků byl v průběhu studie u pacientů užívajících iptakopan i placebo srovnatelný. Většina nežádoucích účinků u pacientů léčených iptakopanem byla navíc jen mírné nebo střední závažnosti. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 12,2 % pacientů léčených iptakopanem a 11,7 % pacientů užívajících placebo. Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léků se vyskytly v každé skupině u 4,6 % pacientů. Žádný pacient během sledování nezemřel.