Preemptivní transplantace – optimální způsob náhrady funkce ledvin

Souhrn

Transplantace ledviny je optimální způsob léčby pacientů s chronickým selháním ledvin. Nejlepších výsledků lze dosáhnout při provedení transplantace orgánu ze žijícího nebo zemřelého dárce preemptivně bez předchozí léčby dialýzou s ideálním načasováním při poklesu glomerulární filtrace na < 10 ml/min/1,73 m². Naopak s narůstající dobou dialýzy před transplantací se výsledky dále zhoršují. Zastoupení preemptivních transplantací je i ve vyspělých státech nízké především pro nedostatečnou a příliš pozdní edukaci pacientů. Krátká doba čekání na transplantaci ledviny je předpokladem pro výrazné zvýšení počtu preemptivních transplantací v České republice.

Úvod

Chronické onemocnění ledvin (CKD) představuje z globálního pohledu významný zdravotní problém. Téměř 800 milionů dospělých pacientů mělo různé stadium CKD podle systematické analýzy z roku 2023, což odpovídá globální prevalenci 14,2 %.¹ Kromě významného dopadu na mortalitu dospěje řada pacientů s CKD do terminálního stadia s potřebou náhrady funkce ledvin. Pouze v Evropské unii je více než 500 000 pacientů léčeno náhradou funkce ledvin zahrnující hemodialýzu, peritoneální dialýzu a transplantaci ledviny.² Panuje obecná shoda, že transplantace ledviny je nejlepším způsobem náhrady funkce ledvin nejen z ekonomického hlediska a kvality života, ale především z důvodu výrazného snížení mortality.³ V porovnání s pacienty na čekací listině je benefit transplantace patrný napříč věkovými skupinami.³

Výhody preemptivní transplantace

Pokud je pacient indikován k transplantaci ledviny, je logickým cílem maximalizovat užitek, který tento způsob léčby nabízí. Řada velmi rozsáhlých observačních studií identifikovala dobu dialyzační léčby před transplantací jako významný rizikový faktor pro nárůst mortality, zvýšené riziko selhání štěpu včetně selhání štěpu cenzurovaného na úmrtí s funkčním štěpem po transplantaci od žijícího nebo zemřelého dárce.^4,5 Prvotní data byla později potvrzena novějšími studiemi zahrnujícími i soubory pacientů z Evropy.^6–8 Reportované výsledky byly v mnohorozměrných analýzách adjustovány na dostupné demografické charakteristiky příjemců a dárců, komorbidity, senzibilizaci před transplantací, neshody lidských leukocytárních antigenů (human leukocyte antigens, HLA) a v některých případech i na potransplantační komplikace, jako je např. akutní rejekce či opožděný nástup funkce štěpu, přesto je nutné zdůraznit limitaci všech studií pro jejich observační charakter často čerpající z dat velkých registrů. Na druhou stranu je zjevné, že randomizovaná studie hodnotící vliv délky doby dialýzy před transplantací není proveditelná.

Ze studií prokazujících negativní vliv doby dialyzační léčby současně vyplývalo, že nejlepších výsledků transplantace z pohledu přežití pacientů i štěpů je dosahováno preemptivní transplantací v době před zahájením dialyzační léčby.^4–8 Rozdíly byly z klinického pohledu dramatické. Například ve francouzském registru (> 20 000 pacientů, ~10 % žijících dárců) dosahovalo desetileté přežití štěpů u preemptivní transplantace 80 % v porovnání s 61 % u transplantace po zahájení dialýzy se signifikantním rozdílem i při velmi krátkém (< 6 měsíců) trvání dialýzy.⁷ Recentní studie ukázala výhodu preemptivních transplantací při využití štěpů od rizikových marginálních zemřelých dárců s velmi vysokým indexem profilu dárce (index kvality ledviny od zemřelého dárce [Kidney Donor Profile Index, KDPI] ≥ 85 %) s lepším přežitím štěpů než u transplantace po zahájení dialýzy u srovnatelných dárců, respektive s podobným přežitím jako u výrazně méně rizikových dárců (KDPI 51–84 %).⁹ Dvě poslední metaanalýzy dokladovaly u preemptivní transplantace snížené riziko úmrtí a selhání štěpu.^10,11 Méně robustní data jsou k dispozici pro posouzení výhodnosti preemptivní retransplantace. Starší studie dokonce ukazovaly vyšší riziko selhání štěpu u preemptivní retransplantace, paradoxně při současném potvrzení negativního dopadu dlouhé doby čekání na transplantaci po selhání prvního štěpu.¹² Nicméně podle novějších analýz registrů ze Spojených států amerických a Francie není expozice pacienta dialyzační léčbě po selhání štěpu výhodná. Naopak preemptivní retransplantace vede ke snížení mortality a selhání štěpu, narůstající doba čekání je spojena s horšími výsledky.^13,14 Výjimku pravděpodobně představuje skupina pacientů s časným (< 12 měsíců) selháním prvního štěpu.¹³ V souladu s výše uvedenými studiemi doporučují aktuální guidelines Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) preemptivní transplantaci ledviny (s preferencí od žijícího dárce) u všech vhodných pacientů s CKD. Jedná se o silné doporučení s vysokou kvalitou důkazů (stupeň 1A).¹⁵

Existuje bezpečná doba dialýzy před transplantací?

Velmi často je diskutována otázka, zda velmi krátká doba dialyzační léčby před transplantací je reálnou příčinou zhoršených výsledků. Observační studie často limitované malým počtem pacientů s krátkou dobou dialýzy před transplantací nemohou přinést jednoznačný závěr. Nicméně analýzy skutečně rozsáhlých souborů prokázaly negativní dopad krátké dialýzy (< 6 měsíců).^4,5,7 Jiní autoři vysvětlují rozdíly v přežívání pacientů zkreslením v podobě nestejné doby zahájení sledování pacienta (tzv. lead time bias), které znevýhodňuje pacienty po transplantaci provedené až po zahájení dialýzy.¹⁶ Detailně vliv trvání dialýzy před transplantací studovali kanadští autoři, kteří v mnohorozměrných analýzách prokázali nelineární negativní dopad trvání dialýzy na mortalitu po transplantaci. Největší význam měly první tři roky dialýzy se zvýšením relativního rizika úmrtí o 42 % na každý rok dialýzy, zatímco po třetím roce se riziko zvyšovalo jen o 5 %.⁸ V souhrnu lze konstatovat, že i krátká doba dialýzy před transplantací může mít potenciál zhoršovat výsledky a transplantace by neměla být zbytečně odkládána.

Mechanismy vysvětlující benefit preemptivní transplantace

Je spekulováno o řadě faktorů, které by mohly být příčinou lepších výsledků preemptivní transplantace či obecněji negativního dopadu narůstající doby dialyzační léčby před transplantací. Hlavní možnosti shrnuje tabulka 1. Relevantním faktorem, který může částečně vysvětlit především snížení mortality, je zkreslení dané nestejnou dobou zahájení sledování pacienta po preemptivní transplantaci v porovnání s transplantací po náhradě funkce ledvin. Nezahrnutí období predialýzy a doby s dialýzou časově zvýhodňuje preemptivní transplantaci (obr. 1). Při pokusu o kalkulaci výše uvedeného časového období nebyl v australském registru rozdíl v přežití pacientů po preemptivní transplantaci od žijícího dárce v porovnání s velmi krátkou dobou dialýzy.¹⁶ Je nutné zdůraznit, že odhad doby progrese terminální fáze chronického onemocnění ledvin do zahájení dialýzy je zatížen nepřesností. Významný dopad doby trvání predialyzační fáze byl navíc opakovaně zpochybněn řadou studií, které neprokázaly vliv reziduální renální funkce na výsledky preemptivní transplantace. Přežití štěpu, a dokonce i mortalita jsou podobné u preemptivní transplantace provedené v poměrně širokém rozmezí glomerulární filtrace (< 10 ml/min/1,73 m² až > 20 ml/min/1,73 m²).^17–20

Zabránění expozici dialýze a s ní asociované rychlé progresi kardiovaskulárních komplikací, především hypertrofie levé komory srdeční a vaskulárních kalcifikací, je důležitou výhodou preemptivní transplantace, která může vysvětlit pokles kardiovaskulární mortality a morbidity.^6,11 Podkladem jsou nejen dlouhodobé faktory (zvýšená inflamace, malnutrice, kostní nemoc), ale i opakované hemodynamické inzulty spojené s hemodialyzační procedurou. Subklinické epizody segmentární myokardiální ischemie v průběhu dialýzy kumulativně vedou k fibrózní přestavbě myokardu, snížení systolické funkce levé komory a k nárůstu výskytu kardiovaskulárních příhod.^21–23 Analogicky je dokumentován pokles perfuze mozku.²⁴ Významný systémový hemodynamický efekt byl popsán také u peritoneální dialýzy.²⁵ Starší teorie předpokládaly roli imunologických mechanismů vzhledem k tomu, že zahájení dialýzy vede ke zlepšení funkce T‑lymfocytů. Navíc jedna z pilotních studií prokázala nižší výskyt akutní rejekce po preemptivní transplantaci od žijících dárců.⁵ Rozdíly v rejekci však nebyly popsány u zemřelých dárců a novější studie včetně metaanalýz je nepotvrdily ani u žijících dárců.^10,11 Přestože některé studie adjustovaly přežití štěpů na hodnotu panel‑reaktivních protilátek, nejsou zatím k dispozici detailní data porovnávající přítomnost preformovaných dárcovsky specifických anti‑HLA protilátek a výskyt protilátkami zprostředkované rejekce u preemptivní transplantace a transplantace po zahájení dialýzy.

V neposlední řadě je třeba zdůraznit vliv selekce pacientů, kteří jsou indikováni k preemptivní transplantaci. Vyšší zastoupení mají pacienti s méně komorbiditami (kardiovaskulární, diabetes mellitus), s polycystickou chorobou ledvin, pacienti bělošské rasy (především ve Spojených státech amerických), s vyšším stupněm vzdělání a privátním pojištěním.^7,20,26 Přes maximální snahu adjustovat statistické analýzy na výše uvedené faktory se zde musejí projevit limity dané charakterem studií, současně je pravděpodobná skrytá selekce pacientů s lepší adherencí k léčbě. Z pohledu metodiky je relevantní analýza pouze pacientů, kteří byli preemptivně zařazeni na čekací listinu.⁷ Rozdíl v přežití štěpu byl méně vyjádřen, nicméně přežití zůstalo signifikantně vyšší u preemptivní transplantace, přestože byla doba trvání dialýzy u preemptivně zařazených pacientů na čekací listinu poměrně krátká (cca 1 rok).⁷

Kdy indikovat preemptivní transplantaci

Vzhledem k tomu, že transplantace při vyšší reziduální funkci není spojena s lepšími výsledky, je logické preemptivní transplantaci načasovat až do velmi pozdní fáze chronického selhání ledvin, kdy je předpoklad zahájení dialýzy v horizontu jednotek měsíců. Guidelines KDIGO doporučují preemptivní transplantaci při glomerulární filtraci < 10 ml/min/1,73 m² či dříve při symptomech, což je ve shodě s více než dvacet let starým a stále platným doporučením České transplantační společnosti (tab. 2). Nízká hodnota reziduální renální funkce je plně odůvodněná i z pohledu bezpečnosti pacientů a v souladu s opuštěním konceptu časného zahájení náhrady funkce ledvin, jehož výhody byly rozporovány řadou studií.^27,28 Definitivní odpověď přinesla randomizovaná studie IDEAL, která neprokázala snížení mortality ani morbidity u časného zahájení hemodialýzy a doložila možnost oddálení dialýzy o šest měsíců při pozdním zahájení.²⁹

Cesty ke zvýšení počtu preemptivních transplantací

Recentní publikace z USA ukazuje na stagnující zastoupení preemptivních transplantací okolo 9 % u zemřelých dárců a 33 % v případě žijících dárců.²⁰ V Evropě podle registru Evropské renální asociace (ERA) zahájilo v roce 2023 náhradu funkce ledvin preemptivní transplantací pouze 6 % pacientů, což odpovídá 19 % ze všech provedených transplantací s obrovskými rozdíly mezi jednotlivými státy a regiony.³⁰ Na rozdíl od USA byl v Evropě jasný trend zvýšení počtu preemptivních transplantací po roce 2000: ze 7 % v roce 2000 na 18 % v roce 2019 (ze žijícího dárce: 21 % ® 43 %, ze zemřelého dárce: 4 % ® 11 %). Práce bohužel hodnotila pouze 12 evropských států.³¹

Referování pacienta do nefrologické péče je samozřejmě podmínkou k dosažení preemptivní transplantace, nicméně ani to samotné nestačí. Ukazuje se, že klíčovou roli hrají včasná edukace pacienta a výběr metody náhrady funkce ledvin s cílem dosáhnout transplantace jako první volby.^32,33 Někteří autoři navrhují zahájit edukaci při glomerulární filtraci < 30 ml/min/1,73 m² a výběr metody při filtraci < 20 ml/min/1,73 m².³² V malé randomizované studii vedlo posílení péče středním zdravotnickým personálem zaměřené na sledování klinického stavu a opakované edukace k navýšení počtu výkonů peritoneální dialýzy a preemptivních transplantací.³⁴ Podobné výsledky přinášejí také rozsáhlé observační studie.³⁵ Lze jistě zmínit řadu dalších překážek preemptivní transplantace, např. pozdní reference pacienta do transplantačního centra, nedostatek zemřelých dárců orgánů a dlouhé čekací doby, příliš dlouhé vyšetřování žijících dárců nebo kandidátů transplantace.³¹

Preemptivně v ČR?

Podmínky pro zásadní zastoupení preemptivních trans­plan­ta­cí v České republice by teoreticky měly být velmi příznivé vzhledem ke krátké čekací době na transplantaci. V roce 2024 byl medián čekání na transplantaci od aktivního zařazení pacienta pět měsíců s určitými rozdíly mezi jednotlivými centry (2,5–7,5 měsíce), což ale ve všech případech představuje mimořádně krátkou dobu v celosvětovém či evropském srovnání. Bohužel však zaostáváme v plnění další nezbytné podmínky, kterou je preemptivní zařazení pacienta na čekací listinu. Ze zdrojů koordinačního střediska transplantací jsou dostupné údaje pouze o náhradě funkce ledvin v době prvního zařazení pacienta, které běžně zahrnuje status „dočasně vyřazen“. I při tomto nadhodnocení je pouze v některých centrech preemptivně zařazeno alespoň 30 % pacientů (obr. 2).

Publikované údaje o zastoupení preemptivních trans­plan­ta­cí v ČR nejsou dostupné. Dlouhodobé zkušenosti z našeho transplantačního centra ve FN Plzeň ale ukazují, že systematickou edukací a spoluprací s dialyzačními středisky lze dosáhnout vysokého zastoupení preemptivních transplantací. Od roku 2005 se podíl preemptivních transplantací zvýšil z 8 % na 28 % v období od roku 2019 (obr. 3). Je třeba zdůraznit, že v absolutních číslech se dominantně jedná o transplantace ze zemřelých dárců, těchto výkonů je preemptivně provedena jedna čtvrtina v porovnání s 11 % ve vyspělé Evropě. Krátkodobé i dlouhodobé výsledky jsou excelentní a převyšují přežití pacientů i štěpů u transplantace provedené po zahájení náhrady funkce ledvin (obr. 4).

Závěr

Preemptivní transplantace ze žijícího nebo zemřelého dárce by měla být preferovanou metodou náhrady funkce ledvin vzhledem k nižší mortalitě a lepšímu přežívání štěpů v porovnání s transplantací provedenou až po zahájení dialýzy, byť rozdíly při velmi krátké době dialyzační léčby nejsou konzistentně prokazovány. Vyšší reziduální renální funkce v době preemptivní transplantace nevede k dalšímu zlepšení. Transplantace by optimálně měla být načasována při hodnotách glomerulární filtrace < 10 ml/min/1,73 m². Zastoupení preemptivních transplantací v Evropě se kontinuálně zvyšuje, nadále však zůstává neuspokojivé především u transplantací ze zemřelých dárců s dramatickými rozdíly mezi státy i regiony. Vyššímu rozšíření brání především nedostatečná a pozdní edukace pacientů a ošetřujících lékařů. V podmínkách ČR lze dosahovat vysokého podílu (> 25 %) preemptivních transplantací při kombinaci systematické edukace a krátké čekací doby na transplantaci.

Práce byla podpořena programem Cooperatio Univerzity Karlovy ve vědních oborech „Imunita a infekce” a „Interní obory” a projektem „Integrace biomedicínského výzkumu a zdravotní péče v metropolitní oblasti Plzeň“, reg. č. CZ.02.01.01/00/23_021/0008828 – spolufinancováno Evropskou unií
a státním rozpočtem České republiky.

Poděkování personálu spolupracujících dialyzačních středisek, která se podílejí na programu preemptivních transplantací v Transplantačním centru FN Plzeň – I. interní klinika FN Plzeň, B. Braun Plzeň, Privamed‑Healthia Plzeň, FMC Sokolov, FMC Karlovy Vary, FMC Mariánské Lázně a Klatovská nemocnice.