Nový vhled do problematiky parathormonu

V průběhu konference nazvané Parathyroid Day in Chronic Kidney Disease se skupina expertů věnovala základní rekapitulaci, a zejména novým poznatkům týkajícím se celkem 11 okruhů zaměřených na parathormon a příštítná tělíska v nemocech a v souvislostech u pacientů trpících chronickým onemocněním ledvin (CKD) a selháním ledvin. Vybrané poznatky jsou doplněny komentářem.

1. část: Příštítná tělíska u CKD: anatomie, histologie, fyziologie a molekulární biologie

Dle autorů až 20 % lidí má pět (zcela výjimečně dokonce šest) příštítných tělísek. Jejich lokalizace je převážně ektopická. Lokalizace aberantního tělíska zobrazovacími metodami je proto velmi obtížná.

Jak známo, proces tvorby i uvolnění parathormonu (PTH) je značně složitý. Víme, že přepis genu reguluje zejména aktivita jaderného receptoru pro vitamin D (VDR). Pokud není k dispozici jeho ligand (= aktivní vitamin D, kalcitriol), gen je přepisován nekontrolovaně rychle. Aktivní vitamin D tedy působí jako negativní regulátor genové transkripce (negativní transkripční faktor). Víme též, že hlavním regulátorem uvolnění PTH z buněk tělísek je receptor pro kalcium (calcium‑sensing receptor, CaR). Jeho hlavním, ale nikoliv jediným ligandem je koncentrace ionizovaného kalcia v extracelulární tekutině. Na regulaci aktivity příštítných tělísek se podílí mnoho dalších faktorů, ke kterým patří i fosfor, fibroblastový růstový faktor 23 (FGF‑23), alfa‑klotho, parathormon sám o sobě. Záleží samozřejmě i na vzájemných kvalitativních i kvantitativních interakcích mezi uvedenými i dalšími faktory a též na hustotě (denzitě) receptorů.

Prakticky tytéž patogenetické faktory podmiňují i vznik a progresi hyperplazie tělísek. I když stále probíhá apoptóza, zdaleka nestačí kompenzovat excesivní buněčný růst.¹

Proliferace buněk je obecně potencována ztrátou genů inhibujících růst a také (nebo?) vyšší expresí genů, které indukují a zrychlují růst buněk. Klinickým důsledkem klonálního růstu příštítných tělísek je zřejmě mimo jiné i tzv. rezistence příštítných tělísek na obvyklé podněty inhibující jejich aktivitu. Z toho pak vyplývá i tzv. rezistence na konzervativní terapii sekundární hyperparatyreózy. Pokud jsou již tělíska zvětšená, jeví jen minimální, resp. žádnou regresi po úspěšné transplantaci ledviny.

2. část: Receptor CaR a receptor pro PTH při CKD

CaR je extracelulární receptor nejen na buňkách příštítných tělísek (121 kDa). Další lokalizací CaR jsou ledviny, ale například i kardiovaskulární systém. Jeví se, že chrání endotel a zabraňuje cévním kalcifikacím.²

Molekula PTH se váže většinou na receptor PTH1R, exprimovaný v ledvinách, kostech i jinde. V ledvinách snižuje zpětnou tubulární resorpci fosforu a zvyšuje tvorbu kalcitriolu. Role druhého receptoru PTH (PTH2R) může být antagonistická proti PTH/PTH1R, čímž se konečný efekt PTH v organismu dosti komplikuje.

Další „rezistencí“ je tzv. rezistence skeletu na účinek PTH při selhání ledvin. Jde o dlouho známý fenomén, který je přinejmenším částečně způsoben downregulací či desenzitizací PTH1R. Příčinou mohou být uremické toxiny. Nové poznatky naznačují, že fenomén rezistence skeletu na účinek PTH je pravděpodobně příčinou vysokého výskytu tzv. adynamické kostní nemoci při selhání ledvin.³ Účinek vysokých koncentrací PTH se tedy při selhání ledvin liší podle závažnosti retence uremických toxinů!

3. část: Osa klotho‑FGF‑23 a PTH

Je známo, že FGF‑23 u zdravých osob snižuje aktivitu příštítných tělísek, a to prostřednictvím receptoru pro FGF‑23. Pro tuto aktivitu FGF‑23 receptoru je nutné klotho. Při selhání ledvin však klotho chybí, a proto příštítná tělíska na FGF‑23 neodpovídají, jsou na FGF‑23 rezistentní.⁴ Tato rezistence je další příčinou velmi vysokých koncentrací PTH při selhání ledvin. Selhání ledvin je též snad jedinou situací, kdy vedle sebe vidíme vysoké koncentrace PTH spolu s velmi vysokými koncentracemi FGF‑23.

4. část: PTH, CNS a kognitivní funkce

Je známo, že na vývoj i funkce centrálního nervového systému (CNS) má mimo jiné vliv celá řada hormonů (inzulin, leptin, hormony štítné žlázy, pohlavní hormony, glukokortikoidy, osteokalcin). Poměrně překvapivě se nově zvažuje i role PTH. Ví se, že PTH přechází přes hematoencefalickou bariéru; a v CNS je doložena přítomnost receptoru pro PTH. V dosud pilotních studiích byly koncentrace PTH stoupající s věkem spojeny s kognitivní poruchou, která se upravila po paratyreoidektomii. Podobný efekt byl popsán i pro sekundární hyperparatyreózu, což znamená, že vliv PTH na kognitivní funkce není spojen pouze s hyperkalcemií.^5,6

5. část: Stanovení koncentrací PTH v krvi u pacientů s CKD

V současnosti jsou k dispozici dva základní typy stanovení koncentrace PTH v krvi. Jde o testy tzv. druhé generace (= „intaktní PTH“, iPTH) a testy tzv. třetí generace (= „whole PTH“, PTH (1‑84)). Pochopitelně obě metodiky poskytují rozdílné hodnoty. Je důležité vědět, že naměřené hodnoty spolu korelují jen volně.⁷

Metody druhé generace zachytí všechen „celkový“ parathormon plus ještě jeho určité „štěpy“, tj. také nekompletní molekuly s odštěpenými posledními sedmi aminokyselinami (PTH (7‑84)).

Oproti tomu metody třetí generace stanovují skutečně a pouze celou („whole“) molekulu, složenou z 84 aminokyselin (PTH (1‑84)). Je logické, že výsledky získané testem druhé generace jsou vždy vyšší než výsledky získané testem třetí generace. Zjednodušeně lze uvést, že výsledky testů třetí generace jsou přibližně o 40 % nižší než výsledky testů druhé generace. U jednotlivých pacientů však může být tento vztah zcela jiný! Ač je to překvapivé, standardizace měření na mezinárodní úrovni chybí.

Dalším problémem je referenční rozmezí. Je platné pouze v případě, že je současně upraven stav zásob vitaminu D v organismu.

Celý problém interpretace naměřených koncentrací PTH ještě komplikuje to, že molekula PTH (1‑84), ale i její štěpy mohou mít u pacientů s omezenou funkcí ledvin, a zejména se selháním ledvin oxidovanou aminokyselinu methionin na pozici 8 a 18. Takto modifikovaná („methylovaná“) molekula PTH je biologicky neaktivní; přitom současné metody stanovení testy druhé i třetí generace zahrnují do výsledku i molekuly PTH s oxidovaným me­thio­ninem. Zvažuje se, že vysoká mortalita spojená s velmi vysokými koncentracemi PTH není de facto dána jen samotnou aktivitou příštítných tělísek, ale opět závažností uremie jako takové (silný oxidační stres a oxidační zátěž).

6. část: Koncentrace kostních markerů u pacientů s CKD

Biochemické markery kostního metabolismu odrážejí aktivitu kostních buněk. Lze je dělit na dvě podskupiny: 1. humorální faktory odvozené od kostních buněk, 2. faktory spojené s metabolismem kolagenu typu I. Humorální faktory odvozené od kostních buněk lze dále dělit na ty, které charakterizují kostní resorpci (jsou odvozeny od aktivity osteoklastů), a ty, které charakterizují kostní novotvorbu (odrážejí činnost osteoblastů). Samostatně stojí osteokalcin, který mimo jiné odráží i status vitaminu K.

Dialyzovaní pacienti mají vysoké riziko vzniku fraktur krčku femuru. Přitom však koncentrace PTH v krvi je s těmito frakturami asociována jen velmi volně. Je zřejmé, že kostní systém pacientů se selháním ledvin je poškozen i řadou dalších vlivů, nikoliv „jen“ samotnou hyperparatyreózou. Samotný parathormon je nejcitlivějším a nejpřesnějším ukazatelem tzv. kostního obratu („bone formation rate“). Při selhání ledvin a hyperparatyreóze je kostní obrat vystupňován, avšak fyziologické spřažení mezi osteoklasty a osteoblasty je stále zachováno. Při velmi vysokém kostním obratu můžeme pozorovat vysoké koncentrace PTH spolu s vysokou koncentrací (kostního izoenzymu) alkalické fosfatázy (ta odráží aktivitu osteoblastů).

V současné době se na kostní metabolismus pohlíží nejen kvantitativně (měření kostní denzity, DXA), ale zejména kvalitativně – sleduje se též tzv. kvalita kosti (její pevnost, odolnost). Především pevnost kosti je dominantou, která je pro riziko fraktur určující.

7. část: Kardiotoxicita PTH

Kromě svých „klasických“ cílových orgánů působí parathormon i v jiných tkáních (tzv. off‑target effect); typickým příkladem je právě kardiovaskulární systém.⁸ Parathormon je příkladem nedávno rozpoznaného spojení mezi metabolismem kostí a morfologií a funkcí srdce a cév. Tento vztah není lineární. Neplatí premisa, že čím vyšší hodnota PTH, tím horší kardiovaskulární komplikace. Riziko má podobu písmene „U“ (či písmene „J“), což znamená, že i nízké koncentrace PTH jsou pro srdce a cévy rizikové. Optimální jsou takové koncentrace, při kterých je zachován normální kostní obrat.

Hypertrofie levé komory spojená s vysokou hodnotou PTH je zřejmě dále zprostředkována systémem renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) (PTH zvyšuje hodnotu angiotenzinu II a aldosteronu, důsledkem je remodelace myokardu a hypertenze). Tato spojitost platí i pro primární hyperparatyreózu (PHPT) a je doloženo, že po úspěšné paratyreoidektomii (PTX) nastala regrese hypertrofie myokardu. Vysoké koncentrace PTH zhoršují endoteliální funkce a PTH má i přímý negativní účinek na vnímavost myokardu k ischemii (PTH je permisivní faktor fibrózy myokardu).

8. část: Kontrola SHPT aktivátory receptoru pro vitamin D

Je dobře známo a bylo opakovaně potvrzeno, že aktivita příštítných tělísek je závislá na stavu vitaminu D v organismu. V současné době se doporučuje koncentraci 25D stanovit a následně korigovat, upravit. Jednoznačné doporučení, jakým způsobem toto zajistit, však neexistuje. Je doporučováno postupovat stejně jako u zdravých osob.

Úloha aktivního vitaminu D v supresivní léčbě sekundární hyperparatyreózy při CKD a terminálním selhání ledvin (ESRD) je jasná. Naproti tomu tzv. nutriční suplementace vitaminu D, tj. preskripce a podávání „nativního“ vitaminu D pro pokles aktivity příštítných tělísek, zřejmě sama o sobě postačující není.

9. část: Kalcimimetika

Kalcimimetika zvyšují citlivost receptoru CaR pro kalcium. Tím lze dosáhnout vyššího efektu pro snížení aktivity příštítných tělísek, než by odpovídalo naměřené koncentraci kalcia. V současné době jsou registrovány dva přípravky, cinacalcet a etelcalcetid. První z nich je používán prakticky 15 let a máme s ním velké zkušenosti. Etelcalcetid je v klinickém užívání krátce, a tak stále přibývají poznatky jak z dalších analýz registračních studií, tak i z postregistrační reálné klinické praxe. Kalcimimetika mohou mít příznivý účinek i na cévní kalcifikace a na kostní histomorfometrii.

10. část: Paratyreoidektomie

Současné možnosti konzervativní terapie jsou natolik pokročilé, že se lze setkat s otázkou, zdali vůbec pro pacienty se sekundární hyperparatyreózou zůstává indikace pro chirurgickou paratyreoidektomii. Skutečně, demografické trendy ukazují určitý pokles četnosti tohoto výkonu, nikoliv však úplně jednoznačný.

Důležitým tématem spojeným s paratyreoidektomií je dlouhodobý efekt operace. Ta může být subtotální (kdy alespoň jedno tělísko je ponecháno in situ, například pokud není během operace nalezeno) či totální (jsou odstraněna všechna tělíska). Při totální paratyreoidektomii se často implantuje část tkáně z vybraného tělíska zpět, buď do oblasti mezi snopci svalů na krku, nebo na předloktí. Potom se jedná o totální paratyreoidektomii s autotransplantací.

Původní účel zachovat určitou, avšak kontrolovanou činnost tkáně příštítného tělíska byl dobře odůvodněný, neboť samotná hypoparatyreóza ústí v adynamickou kostní nemoc. V posledních letech se zřetelně ukazuje, že předpokládaného příznivého efektu implantace části tkáně prakticky dosaženo není. Jednak viabilita implantované tkáně se nemusí zachovat a výsledkem je opět hypoparatyreóza. Na druhou stranu implantované částice mají tytéž vlastnosti jako odstraněné tělísko. A tělíska odstraňujeme v případech, kdy farmakoterapie sekundární hyperparatyreózy (SHPT) nestačí, tj. v případech, kdy příštítná tělíska jsou k léčbě rezistentní, mají autonomní vlastnosti. Tytéž vlastnosti však má i implantovaná tkáň! Proto se po implantaci často setkáváme buď s těžko řešitelnou rekurencí SHPT, nebo naopak s adynamickou formou (sami tuto druhou možnost považujeme za „příznivější“).

Samotná úspěšná paratyreoidektomie však znamená výrazný pokles koncentrací PTH. Skutečně bylo v klinickém pozorování doloženo, že po paratyreoidektomii se mortalita z kardiovaskulárních příčin snižuje.

11. část: Zobrazení příštítných tělísek před paratyreoidektomií

Pro úspěšné chirurgické řešení je nezbytná spolehlivá lokalizace příštítných tělísek ještě před operací. Jinak se může stát, že některé, byť též abnormálně funkční tělísko není odstraněno. Jedna z velkých prací uvádí tuto skutečnost až u 13 % pacientů! Tím se samozřejmě zvyšuje nejen rekurence onemocnění, ale vlastně i perzistující hyperparatyreóza! Uvádí se, že koncentrace PTH se opět výrazně zvýší přibližně u 10 % operovaných pacientů. Suspekci na tuto situaci můžeme získat již z časného průběhu koncentrací kalcia po operaci. Pokud nedojde k poklesu kalcemie časně po operaci, je pravděpodobné, že tkáň nebyla odstraněna dostatečně.

Jednotlivá pracoviště používají své protokoly. Vždy se opíráme v první řadě o ultrazvuk, avšak vyšetření musí provést zkušený odborník, a to na kvalitním zobrazovacím přístroji.

Potvrzující, resp. doplňující zobrazovací metodou je ^99mTc‑sestamibi scintigrafie. Je užitečná zejména při rozpoznání ektopicky uložených příštítných tělísek. Ektopická tělíska jsou zobrazitelná i metodou ^99mTc‑sestamibi doplněnou o výpočetní tomografii. Vyšetření, resp. vyšetřovací protokoly spadají do gesce odborníků v daných zobrazovacích metodách.

12. část: Perzistující hyperparatyreoidismus po transplantaci ledviny

Úspěšná transplantace ledviny koriguje metabolické abnormality, které podmiňují vznik, rozvoj a progresi sekundární hyperparatyreózy. Po úspěšné transplantaci vždy koncentrace PTH klesá. Iniciální pokles během tří až šesti měsíců může být až o 50 %, pozdější pokles je pomalejší. Celková velikost poklesu se však liší u jednotlivých pacientů a do značné míry je určena i morfologicky, tj. případnou hyperplazií tělísek. Apoptóza buněk příštítných tělísek je velmi pomalá (velmi dlouhá životnost buněk – přibližně 20 let), a proto musíme počítat s tím, že u části pacientů bude hyperparatyreóza perzistovat.^9,10

Souběžně však je důležité vědět, že s okamžikem úspěšné transplantace zrušíme dřívější rezistenci skeletu k účinku parathormonu, neboť z krve se odstraní funkčním štěpem dříve přítomné uremické toxiny. Různě často se objeví až hypofosfatemie (parathormon působí fosfaturicky v ledvinném štěpu). K neúplné úpravě hyperparatyreózy v dlouhodobém posttransplantačním průběhu, dokonce i k jejímu výskytu de novo či k rekurenci přispívá snížená funkce štěpu i imunosupresiva a další faktory. Neřešená hyperparatyreóza je riziková nejen pro kostní aparát a pro srdce a cévy, ale i pro vlastní štěp, kde může iniciovat a podpořit rozvoj nefrokalcinózy.