Může korekce metabolické acidózy veverimerem zpomalit progresi chronického onemocnění ledvin?

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Wesson DE, Mathur V, Tangri N, et al. Long‑term safety and efficacy of veverimer in patients with metabolic acidosis in chronic kidney disease: a multicentre, randomised, blinded, placebo‑controlled, 40‑week extension. Lancet 2019;394:396–406.

Metabolická acidóza je častou a závažnou komplikací chronického onemocnění ledvin. Důsledkem chronické metabolické acidózy je proteinový katabolismus, úbytek svalové hmoty a svalové síly a demineralizace skeletu. Chronická metabolická acidóza je také u pacientů s chronickým onemocněním ledvin spojena se zvýšenou mortalitou a s rychlejší progresí renální insuficience. Komplikace a následky metabolické acidózy lze výrazně zmírnit korekcí metabolické acidózy.1

Možnosti léčby metabolické acidózy jsou omezené. Podávání hydrogenuhličitanu sodného (natrium hydrogenkarbonátu, tradičně zvaného bikarbonát) neutralizuje kyseliny, ale zvýšený přívod sodíku může mít za následek retenci tekutin.2 Příjem kyselin potravou lze sice snížit nízkobílkovinnými dietami s vysokým obsahem ovoce a zeleniny, ale jen málo pacientů dokáže dodržovat takovou dietu dlouhodobě. Bylo prokázáno, že korekce metabolické acidózy těmito „tradičními“ prostředky může mít příznivý vliv na progresi chronické renální insuficience.3–5

Veverimer je perorálně podávaný neabsorbovatelný polymer, který selektivně váže a odstraňuje z gastrointestinálního traktu kyselinu chlorovodíkovou, což má za následek zvýšení sérové koncentrace bikarbonátu. Při vazbě protonů na veverimer nedochází k uvolnění jiných kationtů (sodíku či draslíku), jako tomu je u pryskyřic založených na výměně iontů. Během dvoutýdenního a 12týdenního podávání zvýšil veverimer významně sérovou koncentraci bikarbonátu.6

V komentované 40týdenní extenzi původní 12týdenní studie (NCT03390842) byla sledována bezpečnost a účinnost veverimeru u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a odhadovanou glomerulární filtrací 20–40 ml/min/1,73 m2 a s metabolickou acidózou (koncentrací bikarbonátu v séru 12–20 mmol/l). Pacienti byli randomizováni v poměru 4 : 3 k podávání veverimeru (6 g/denně) nebo placeba (v obou případech připravených jako perorální suspenze ve vodě, která byla podávána s jídlem). Pacienti pokračovali v randomizovné medikaci po celých 40 týdnů sledování.

Primárním cílovým parametrem byla dlouhodobá bezpečnost veverimeru (výskyt nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků vedoucích k vysazení léku), čtyři sekundární cílové parametry hodnotily dlouhodobý vliv veverimeru na koncentraci bikarbonátu v séru (vzestup alespoň o 4 mmol/l nebo dosažení koncentrace bikarbonátu v normálním rozmezí, tj. 22–29 mmol/l) a na tělesné funkce (změnu kvality života s využitím KDQOL, viz níže). V prespecifikované analýze byla v extenzi studie hodnocena také mortalita, zahájení náhrady funkce ledvin a potvrzený pokles odhadované glomerulární filtrace o alespoň o 50 %.

Průměrný věk pacientů zařazených do studie představoval 62 let, přibližně 60 % tvořili muži, průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) byl přibližně 28,5, 65 % pacientů představovali diabetici, průměrná vstupní koncentrace bikarbonátu v séru byla 17,2 mmol/l. U pacientů léčených veverimerem dosahovala průměrná vstupní koncentrace kreatininu v séru 193,4 µmol/l a průměrná odhadovaná glomerulární filtrace 24 ml/min/1,73 m2.

Celkem 217 pacientů splňujících vstupní kritéria bylo randomizováno buď k podávání veverimeru (124 pacientů), nebo placeba (93 pacientů), 196 pacientů pokračovalo po skončení původní 12týdenní studie v zaslepené extenzi studie dle původní randomizace dalších 40 týdnů (114 pacientů užívalo veverimer, 82 placebo). Ve srovnání s placebem přerušilo léčbu ve větvi s veverimerem méně pacientů (3 % vs. 10 %) a žádný pacient léčený veverimerem nepřerušil léčbu kvůli nežádoucím účinkům. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2 % pacientů léčených veverimerem a u 5 % pacientů z větve s placebem (v placebové větvi dva pacienti zemřeli). Nežádoucí účinky týkající se ledvin (zhoršení renální funkce, vzestup proteinurie) byly hlášeny u 8 % pacientů ve větvi s veverimerem a u 15 % pacientů v placebové větvi.

U více pacientů léčených veverimerem došlo ve srovnání s placebem k významnému vzestupu koncentrace bikarbonátu v séru (o ≥ 4 mmol/l) nebo k její normalizaci na konci 52. týdne léčby (63 % vs. 38 %, p = 0,0015). Pacienti léčení veverimerem měli ve srovnání s placebem vyšší koncentraci bikarbonátu v séru při všech stanoveních od prvního týdne léčby (p < 0,001). Léčba veverimerem zlepšila ve srovnání s placebem kvalitu života (pacientem hlášené hodnocení tělesné zdatnosti – Kidney Disease Qua­li­ty of Life – Physical Function Domain – zlepšení o 12,1 bodu). Zvýšení svalové síly bylo dokumentováno zkrácením času potřebného k opakovanému vstávání ze židle.

Prespecifikovaný kompozitní cílový parametr (úmrtí, náhrada funkce ledvin nebo potvrzený pokles odhadované glomerulární filtrace o alespoň 50 %) se vyskytl u 4 % pacientů ve skupině léčené veverimerem a u 12 % pacientů ze skupiny s placebem (p = 0,0224). Tento rozdíl zůstal významný i po korekci na vstupní odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR), albuminurii a přítomnost diabetu. Doba do úmrtí a náhrady funkce ledvin byla také významně delší u pacientů léčených veverimerem.

Komentář

Léčba veverimerem u dosud nedialyzovaných pacientů trpících chronickým onemocněním ledvin a metabolickou acidózou během jednoho roku bezpečně a efektivně korigovala metabolickou acidózu a zlepšila subjektivní i objektivní parametry tělesné funkce.6 Veverimer byl velmi dobře tolerován (srovnatelně jako placebo), rovněž adherence k léčbě byla velmi dobrá.

Veverimer má zcela nový mechanismus účinku. Ke korekci metabolické acidózy nedochází neutralizací kyseliny nebo omezením příjmu kyselin v dietě, ale selektivním vyvázáním kyseliny chlorovodíkové v gastrointestinálním traktu.

Léčba metabolické acidózy u pacientů s chronickým onemocněním ledvin musí být dlouhodobá. Veverimer byl v komentované studii nejen dobře tolerován, ale jeho účinek trval a byl stabilní po celou dobu ročního podávání. Podíl pacientů, u kterých došlo k vzestupu koncentrace bikarbonátu v séru alespoň o 4 mmol/l nebo k normalizaci koncentrace bikarbonátu v séru, byl ve skupině s veverimerem významně vyšší než ve skupině placeba.

Metabolická acidóza se u pacientů s chronickým onemocněním ledvin tradičně léčí bázemi s obsahem sodíku, které mohou mít nežádoucí účinky (zažívací potíže, retence tekutin). Studie, které v minulosti zkoumaly vliv korekce metabolické acidózy na prognózu pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), proto ze studijní populace vyřazovaly pacienty se srdečním selháním, špatně kontrolovanou hypertenzí, otoky a zahrnovaly zpravidla jen pacienty s mírnou metabolickou acidózou (s koncentrací bikarbonátu v séru 20–23 mmol/l). V komentované studii ale byli sledováni i pacienti se závažnější metabolickou acidózou (průměrná koncentrace bikarbonátu v séru byla 17,2 mmol/l) a do studie byli zařazeni i pacienti s komplikacemi, které se mohou zhoršit při zvýšeném příjmu sodíku.

Pacienti s CKD jsou často „křehcí“ a mají zhoršené tělesné funkce. Bylo prokázáno, že metabolická acidóza poškozuje svalový metabolismus. V komentované studii byl proto sledován vliv veverimeru na svalovou funkci a výkonnost. Léčba veverimerem zlepšila jak subjektivní (KDQOL), tak objektivní (čas potřebný k opakovanému vstávání ze židle) parametry svalové funkce. Průkaz zlepšení výkonnosti korekcí metabolické acidózy u pacientů s chronickým onemocněním ledvin je nový a je zřejmé, že zlepšení fyzické zdatnosti je pro pacienty klinicky velmi důležité. Zlepšení funkce a snížený výskyt některých uremických symptomů také může být jedním z důvodů pozorovaného odložení zahájení dialýzy.

Komentovaná studie byla zaměřena zejména na bezpečnost veverimeru, přesto je však demonstrované snížení rizika vývoje terminálního selhání ledvin a mortality o více než 50 % velmi impresivní. Toto pozorování je ale nutno potvrdit v rozsáhlejší a déletrvající studii (VALOR‑CKD), která právě nabírá pacienty.

Studie má několik omezení: ve studii byli pouze pacienti bělošského původu, trvání studie bylo krátké a veverimer neměl aktivní komparátor. To je velmi důležité i vzhledem k pravděpodobně podstatně vyšší ceně veverimeru ve srovnání s běžně používaným bikarbonátem. Pro širší použití a úhradu veverimeru bude zásadní průkaz jeho superiority (jak ve smyslu účinnosti, tak ve smyslu tolerance a bezpečnosti) ve srovnání s levnou dostupnou léčbou. Důležité bude také vyloučit možné interakce s dalšími léky, není např. jasné, do jaké míry může být účinnost veverimeru ovlivněna podáváním inhibitorů protonové pumpy.7

Delší doba sledování je nutná zejména k průkazu vlivu léčby na mortalitu a progresi CKD. Je dobré, že do studie VALOR‑CKD mohou být zařazeni i pacienti s hypertenzí, srdečním selháním (NYHA I–III) a otoky, kteří nemohou být léčeni podáváním bikarbonátu. Obavy z nežádoucích účinků léčby bikarbonátem jsou zřejmě jedním z hlavních důvodů, proč je ve Spojených státech amerických bikarbonátem léčeno jen méně než 10 % pacientů s pokročilým CKD.

Dalším nedostatkem studie je, že do ní byli zařazeni pacienti s eGFR v rozmezí 20–40 ml/min/1,73 m2, ačkoli je zřejmé, že pacienti s pokročilejším CKD mají ještě závažnější metabolickou acidózu a mohli by z léčby těžit potenciálně ještě více. V dalších studiích bude také nutné vyloučit možný nepříznivý vliv alkalizace např. na výskyt kalcifikací měkkých tkání (to nebylo v této studii sledováno).

Výsledky komentované studie s veverimerem jsou tedy velmi slibné, je třeba je ale (zejména vliv na mortalitu a progresi CKD) potvrdit ve větší a delší studii, která právě probíhá.

Literatura

  1. Dubey AK, Sahoo J, Vairappan B, et al. Correction of metabolic acidosis improves muscle mass and renal function in chronic kidney disease stages 3 and 4: a randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2018 Jul 24. doi: 10.1093/ndt/gfy214. [Epub ahead of print].
  2. Bushinsky DA. Tolerance to sodium in patients with CKD‑induced metabolic acidosis: does the accompanying anion matter? Am J Kidney Dis 2019;73:858–865.
  3. De Brito‑Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yagoob MM. Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol 2009;20:2075–2084.
  4. Mahajan A, Simoni J, Sheather SJ, et al. Daily oral bicarbonate preserves glomerular filtration rate by slowing its decline in early hypertensive nephropathy. Kidney Int 2010;78:303–319.
  5. Goraya N, Simoni J, Jo CH, Wesson DE. Treatment of metabolic acidosis in patients with stage 3 chronic kidney disease with fruits and vegetables or oral bicarbonate reduces urine angiotensinogen and preserves glomerular filtration rate. Kidney Int 2014;86:1031–1038.
  6. Wesson DE, Mathur V, Tangri N, et al. Veverimer versus placebo in patients with metabolic acidosis associated with chronic kidney disease: a multicentre, randomised, double‑blind, controlled, phase 3 trial. Lancet 2019;393:1417–1427.
  7. Kraut JA, Raphael KL. Drug removal of gastric acid: a novel treatment of metabolic acidosis. Lancet 2019;394:363–364.