Tolvaptan v léčbě autozomálně dominantní polycystické choroby ledvin – současný stav

Souhrn

Autozomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) je nejčastějším dědičným onemocněním ledvin, které často končí selháním ledvin v 5.–7. decenniu. Zatím jsme měli možnost pouze symptomatické terapie, především striktní kontroly krevního tlaku. Nyní je možné u pacientů trpících ADPKD s předpokládanou rychlou progresí choroby zažádat o léčbu tolvaptanem (přípravek Jinarc^®), který snižuje sekreci tekutiny do cyst a oddaluje dobu konečného selhání ledvin o 6,5 roku.

Klíčová slova: geny PKD – polycystóza ledvin – renální selhání – tolvaptan

Autozomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) představuje nejčastější dědičné onemocnění ledvin. Na světě se vyskytuje 12,5 milionu pacientů s touto chorobou. Celkem 50 % pacientů dospěje do terminálního stadia selhání ledvin v šesté dekádě života. Pacienti s ADPKD tvoří 8–10 % dialyzované populace, ADPKD je čtvrtou nejčastější příčinou chronického selhání ledvin.

U 75 % rodin je ADPKD způsobena mutací genu PKD1 na krátkých raménkách 16. chromozomu (16p13.3). Mutace genu PKD2 na dlouhých raménkách 4. chromozomu (4q21–q23) jsou odpovědny za onemocnění asi u 14 % rodin. K selhání ledvin dochází při nosičství mutace genu PKD1 v průměru ve věku 58,1 roku a u nositelů mutace PKD2 ve věku 79,9 roku. V posledních letech byly u 10 % rodin bez zjištěné mutace PKD nalezeny další tři geny (GANAB, DNAJB11, ALG9), jejichž mutace jsou spojeny s polycystózou ledvin. Ledviny bývají spíše menší, klinický průběh je mírnější, často nekončí renálním selháním. Bývá přítomna jaterní polycystóza.

Nejčastěji se nyní k detekci mutací používá přímá sekvenace genu PKD1. Asi u třetiny případů je identifikována pravděpodobná mutace (nejčastěji záměna aminokyseliny), o jejíž jednoznačné kauzalitě je obtížné se vyjádřit. V poslední francouzské studii bylo časnější renální selhání spojeno s mutacemi vedoucími ke kratšímu polycystinu‑1 (55,6 roku) než u mutací spojených se záměnou aminokyseliny (67,9 roku). Průběh u rodin s mutacemi PKD2 bývá mírnější, se selháním ledvin okolo 70. roku života, zvláště mírnější průběh je u žen s mutacemi PKD2. Obecně až 30 % pacientů se záměnnými mutacemi genu PKD1 a PKD2 nemusí být ještě ve věku 80 let dialyzováno. Na druhou stranu ADPKD je velmi variabilní onemocnění i v rámci jedné rodiny, proto musíme být v předpovědích klinického průběhu opatrní.

Z buněčných a animálních modelů vyplývá, že cysty se začínají vyvíjet při snížené expresi funkčního polycystinu. Cysty v časném stadiu vývoje vznikají dilatací jakékoliv části nefronu (neporušených tubulů i sběrných kanálků). Zpočátku se cysty plní glomerulární filtrací, později ztrácejí napojení na nefron a jejich další růst je způsoben sekrecí tekutiny hyperplastickou epiteliální výstelkou cyst. Buněčná proliferace, sekrece tekutiny a změny v extracelulární matrix představují nejdůležitější změny doprovázející rozvoj cyst v ledvinách. Zásadní roli v sekreci tekutiny do cyst hraje stimulovaná sekrece cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) a snížení koncentrace kalcia.

Terapeutické možnosti

U pacientů trpících polycystickou chorobou ledvin autozomálně dominantního typu se až do stadia 3 chronického selhání ledvin (CKD) doporučuje příjem tekutiny okolo 3–4 litrů vody denně. Cílem je průměrná osmolalita moči 250 mOsm/kg, aby se prokázal pokles sekrece vazopresinu. Je to jistě dobrá prevence vzniku nefrolitiázy, jejíž výskyt je u ADPKD zvýšen. Výsledky studií stran ovlivnění renálních funkcí jsou však rozporuplné. Příjem tekutin obsahujících kofein a metylxantiny by měl být také výrazně omezen, protože blokádou fosfodiesterázy přispívají ke zvýšení koncentrace cAMP. Ale jednoznačné výsledky studií k dispozici opět nejsou. Rodičům by mělo být zdůrazněno dodržování zdravého životního stylu už u dětí, pravidelná aerobní aktivita, průběžný příjem tekutin hlavně v teplém počasí při pohybu, omezení příjmu soli a lehké omezení příjmu bílkovin. U 110 dětí a dospělých ve věku do 22 let proběhla studie s pravastatinem. Statiny zvyšují průtok krve ledvinami, produkci oxidu dusnatého, zmírňují endoteliální dysfunkci, která je přítomna u pacientů s ADPKD. Po třech letech byl prokázán vliv léčby pravastatinem na objem ledvin, objem levé komory a na mikroalbuminurii.¹ U dospělých se větší studie se statiny neuskutečnila.

Na prvním místě je jistě striktní kontrola krevního tlaku od dětství. Ve stadiu CKD 1–2 je doporučený krevní tlak do 110/70 mm Hg. V první řadě podáváme inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), po nich následují sartany. Kombinace ACEI a sartanů je u pacientů s ADPKD i ve stadiu CKD 3 a 4 bezpečná, jak prokázala studie HALT.² Na druhou stranu i tato striktní kontrola krevního tlaku neovlivní významně pokles renálních funkcí.

Inhibitor receptoru V2 pro vazopresin tolvaptan (Jinarc^®) zpomaluje růst cyst a rychlost ztráty funkce ledvin. U pacientů s polycystózou byla popsána jak centrální porucha sekrece vazopresinu, tak porušená periferní odpověď na vazopresin v tubulech. Tolvaptan snižuje cAMP vázanou sekreci tekutin do cyst. V Evropě byl tolvaptan (přípravek Jinarc^®) schválen k podávání u pacientů trpících ADPKD s doloženou rychlou progresí onemocnění a s negativními prognostickými faktory v roce 2015. V největší studii s tolvaptanem TEMPO 3:4 došlo u 1 500 pacientů během tříletého sledování k významnému zpomalení nárůstu objemu polycystických ledvin (2,8 % při léčbě tolvaptanem versus 5,5 % při podávání placeba) a ke zpomalení poklesu glomerulární filtrace (–2,72 ml/min/1,73 m²/rok versus –3,7 ml/min/1,73 m² /rok).³ Největší prospěch z terapie měli muži ve věku do 35 let s velkým objemem ledvin (více než 1 000 ml, hodnoceno magnetickou rezonancí) a pacienti, u kterých došlo k výraznému poklesu osmolality moči. Léčba tolvaptanem výrazně zmírnila bolesti v bocích a bedrech – původně jimi trpělo 50 % pacientů, po zavedení léčby pak bolesti přetrvávaly u 10 % nemocných. Částečně to bylo způsobeno sníženým výskytem infekcí cyst, makroskopické hematurie a nefrolitiázy u pacientů léčených tolvaptanem. Podávání tolvaptanu vedlo i k poklesu mikroalbuminurie, která je spojena s horší prognózou onemocnění. Účinnost tolvaptanu pokračovala i při dalším dvouletém podávání (TEMPO 4:4).⁴ Poté následovala roční studie REPRISE u 1 370 pacientů s ADPKD ve stadiu CKD 3 a 4 (18–55 let, odhadovaná glomerulární filtrace [eGFR] 25–65 ml/min/1,73 m^2, nebo 56–65 let, eGFR 25–44 ml/min/1,73 m²). I v této skupině pacientů došlo při užívání tolvaptanu ke zpomalení poklesu eGFR (–2,34 ml/min/1,73 m² u pacientů léčených tolvaptanem versus –3,61 ml/min/1,73 m² u pacientů užívajících placebo, p < 0,001).⁵ U pacientů s pokročilejší renální insuficiencí (většinou od stadia CKD 3b) nebyla doložena tak výrazná polyurie po zahájení léčby tolvaptanem. Ze dvou nedávných velkých studií fáze III u více než 2 500 pacientů s ADPKD tedy vyplývá, že tolvaptan (Jinarc^®) zpomalil rychlost ztráty funkce ledvin u pacientů v časné fázi onemocnění téměř o 50 %, u pacientů v pozdní fázi onemocnění zhruba o 30 %. Následné analýzy dospívají k závěru, že tolvaptan v průměru oddaluje dobu konečného selhání ledvin o 6,5 roku a dobu přežití prodlužuje o 2,6 roku.

Přípravek Jinarc^® byl schválen pro léčbu ADPKD u pacientů s chronickou renální insuficiencí (CKD 1–3) s prokazatelnou rychlou progresí choroby v květnu 2015 v Evropě (Evropská léková agentura, EMA) a v roce 2018 ve Spojených státech amerických (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, FDA). Od podzimu 2019 je k dispozici k léčbě pacientů s ADPKD i v České republice. Evropská doporučení poměrně komplikovaně definují, kteří pacienti jsou ohroženi vysokým rizikem progrese a léčba tolvaptanem by u nich měla být indikována. Kritéria zohledňují věk pacientů, velikost ledvin a glomerulární filtraci a další prognostické faktory ADPKD (genetické pozadí onemocnění, hypertenzi, epizody makroskopické hematurie). Léčba tolvaptanem je indikována u pacientů s ADPKD ve věku 18–50 let s CKD 1–3b (eGFR > 30 ml/min/1,73 m²) s předpokládanou rychlou progresí choroby do renálního selhání.

V září 2019 Česká nefrologická společnost odsouhlasila indikační kritéria k léčbě přípravkem Jinarc^® pro pacienty (18–50 let) s ADPKD dle věku a renální funkce. Léčba přípravkem Jinarc^® je indikována u pacientů mladších než 40 let ve stadiu CKD 1–3b a s dokumentovaným poklesem eGFR dle CKD‑EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) v posledních dvou letech. Podélný rozměr ledvin hodnocený ultrazvukem by měl přesahovat 16,5 cm. Současně by měla být přítomna arteriální hypertenze a/nebo epizody makroskopické hematurie. Indikaci léčby dále podporuje přítomnost časného selhání ledvin v rodinné anamnéze (do věku 55 let) a/nebo prokázaná mutace v genu PKD1. Pro pacienty ve věku mezi 40.–50. rokem platí obdobná indikační kritéria, jen stran eGFR se musejí nacházet ve stadiu CKD 3a nebo CKD 3b. U pacientů s ADPKD, kteří tato kritéria splňují, je Všeobecnou zdravotní pojišťovnou schvalována léčba přípravkem Jinarc^® po podání žádosti (paragraf 16). Do studie REPRISE byli zařazeni nemocní ve věku do 55 let i s nižší eGFR, proto je samozřejmě možné zvážit žádost o léčbu i pro tyto hraniční pacienty.

Léčba přípravkem Jinarc^® by neměla být zahajována u pacientů s jaterním poškozením a s hodnotami transamináz přesahujícími trojnásobek normy, u pacientů s přecitlivělostí na pomocné látky, jako je mikrokrystalická celulóza, hlinitý lak indigokarmínu (E132), benzazepin nebo jeho deriváty, dále u pacientů s hypernatremií, u pacientů neschopných vnímat žízeň nebo na ni reagovat. U žen, které plánují těhotenství nebo jsou těhotné, terapii přípravkem Jinarc^® rovněž nezahajujeme. Vyšší věk nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace tolvaptanu. Nicméně bezpečnost a účinnost přípravku u pacientů ve věku nad 55 let nebyla zatím stanovena. Tolvaptan zatím není doporučen pro léčbu dětských pacientů. Nyní začíná první studie s tolvaptanem u dětí ve věku 12–17 let (výjimečně i mladší děti) s těžkou formou ADPKD (na ultrazvuku více než deset cyst).⁶

Dávka přípravku Jinarc^® se postupně titruje ze 45 mg ráno a 15 mg odpoledne na maximální dávku 90 mg ráno a 30 mg podávaných mezi 16.–17. hodinou. Důležité je pacienta informovat dopředu o pravděpodobné polyurii při léčbě přípravkem Jinarc^®, která může být zejména při některém zaměstnání téměř nezvladatelná. Již před žádostí o lék bychom měli s pacientem v klidu probrat, jaké změny je při velké polyurii ochoten a schopen provést. Ranní dávka přípravku Jinarc^® se užívá alespoň 30 minut před snídaní. Druhou denní dávku lze užívat nalačno nebo s jídlem. Léčba musí být přerušena, pokud je omezena schopnost pití nebo dostupnost vody. Tolvaptan se nesmí užívat společně s grapefruitovou šťávou. U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A by Jinarc^® měl být podáván jednou denně v dávce 15 mg nebo 30 mg. Současné užívání léčiv, která jsou silnými induktory CYP3A (např. rifampicin), sníží expozici tolvaptanu a jeho účinnost. Proto by tolvaptan neměl být užíván společně se silnými induktory CYP3A (např. s rifampicinem, fenytoinem, karbamazepinem či s přípravky obsahujícími třezalku). Večerní dávku je lépe podávat do 17. hodiny, protože často dochází k nykturii, a pacientům se tak zhoršuje kvalita spánku. I přes polyurii musejí pacienti během dne dostatečně pít, minimálně 3–4 litry tekutin denně a sklenku vody před spaním. Příjem tekutin, diuréza a natremie by měly být kontrolovány po zahájení léčby. Před zahájením léčby přerušujeme léčbu diuretiky. U pacientů s již přítomným CKD 3 většinou není polyurie tak výrazná. Odpověď na tolvaptan je ale individuální.

U 5 % pacientů ve studii TEMPO 3:4 byla popsána významná hepatopatie se zvýšením hodnot transamináz, u některých i se zvýšením koncentrace bilirubinu. O možné hepatopatii musíme pacienta informovat, jaterní testy dále musejí být kontrolovány jednou za měsíc po dobu prvních 18 měsíců a dále každé tři měsíce. Pacienti musejí souhlasit s častou kontrolou hodnot jaterních testů. Pokud se objeví obtíže nebo příznaky shodující se s jaterním poškozením nebo jsou zjištěna klinicky významná zvýšení hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy, podávání musí být neprodleně zastaveno a co nejdříve (ideálně v průběhu 48–72 hodin) musejí být provedena opakovaná vyšetření hodnot jaterních testů a bilirubinu. Jejich vyšetřování musí pokračovat v krátkých časových intervalech až do stabilizace nebo úplného odeznění obtíží/příznaků/laboratorních odchylek. Poté je možné podávání přípravku Jinarc^® obnovit. Při zvýšení aktivity transamináz nad osminásobek normy nebo při přetrvávajícím zvýšení nad pětinásobek normy se k terapii přípravkem Jinarc^® raději nevracíme. Pokud hodnoty transamináz poklesnou pod trojnásobek normy, je možné znovuzahájení léčby přípravkem Jinarc^® zvážit. Pacienti mají u sebe nosit záznamovou kartu o léčbě tímto lékem.

Dále je nutné kontrolovat koncentrace kyseliny močové, protože u téměř 3 % pacientů došlo k významnému snížení vylučování kyseliny močové a k hyperurikemii. U pacientů trpících diabetes mellitus musíme být opatrní, protože může dojít k hyperglykemii a pseudohyponatremii. Léčbu zahajujeme pouze u pacientů s dobře kompenzovaným diabetes mellitus. U pacientů s částečnou obstrukcí močových cest (př. při hypertrofii prostaty) může dojít k akutní retenci. Před zahájením léčby a v jejím průběhu by měly být zvažovány pravidelné oční kontroly pro možnost zvýšení nitroočního tlaku, zvláště u pacientů s glaukomem. Byl popsán i vyšší výskyt bazocelulárního karcinomu. Proto před zahájením léčby a v jejím průběhu jsou vhodná pravidelná vyšetření kůže a odpovídající ošetření již existujících nebo nově vznikajících kožních afekcí.

Zatím léčíme přípravkem Jinarc^® dva pacienty, kteří pokračují v léčbě ze studie. Oba pacienti léčbu dobře tolerují a mají stabilní CKD 2 a 3b. Další tři pacienti ze studie v léčbě nepokračují. U dvou došlo k progresi renální insuficience ze stadia CKD 3b a 4 do selhání ledvin. Jedna starší pacientka se stabilní CKD 3a nechtěla již dojíždět na kontroly; u pěti pacientů je nově schválena léčba přípravkem Jinarc^® a probíhá pomalá titrace dávky.

Dalšími nadějnými přípravky jsou deriváty somatostatinu (oktreotid, lanreotid), které také inhibují tvorbu cAMP s následnou inhibicí sekrece tekutiny do cyst. Jejich receptory se na rozdíl od tolvaptanu nacházejí i na jaterních cystách. Studie ALADIN se somatostatinem primárně zaměřená na sledování objemu polycystických ledvin a sledování funkce ledvin dynamickou scintigrafií proběhla v Itálii u 79 pacientů. K významnému zpomalení nárůstu objemu polycystických ledvin došlo po prvním roce sledování (třikrát pomalejší nárůst objemu), i po třech letech byl nárůst objemu ledvin ve větvi s aktivní léčbou poloviční oproti placebu. Při sledování glomerulární filtrace došlo u pacientů léčených somatostatinem k 50% zpomalení poklesu glomerulární filtrace ve srovnání s pacienty užívajícími placebo.⁷ Z nežádoucích účinků se může projevit nauzea, zvracení, průjem, hypoglykemie, jsou nutné pravidelné sonografické kontroly zaměřené na cholecystolitiázu. Nyní probíhá rozsáhlejší studie s deriváty oktreotidu. Větší renální studie se somatostatinem však vliv na pokles eGFR během sledování trvajícího 2,5 roku neprokázala.⁸

Dále probíhají/proběhly klinické studie s bosutinibem (inhibitor tyrozinkináz užívaný v hematologii), triptolidem (kalciový agonista, tradiční čínská medicína), spironolaktonem (antifibrotický a natriuretický efekt), metforminem a venglustatem, které zatím nemají definitivní výsledky.