Intenzivní snížení krevního tlaku při intravenózní trombolytické terapii pro akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu (ENCHANTED): mezinárodní randomizovaná otevřená studie 3. fáze se zaslepením výsledného ukazatele

Snižování krevního tlaku u pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou je stále polem plným nejistoty. I přísná americká doporučení pro léčbu hypertenze označují u ischemických cévních mozkových příhod léčbu tlaku o hodnotě nižší než 220/110 mm Hg v prvních dnech po příhodě za neúčinnou až škodlivou. Hlavním důvodem je obava z ischemie okolních mozkových partií, které nepodlehly nekróze, ale jejichž krevní zásobení je významně snížené. I u mozkového krvácení, kde bychom intuitivně přepokládali příznivý vliv nižšího tlaku, je pak za škodlivé označeno snižování tlaku pod 140 mm Hg systoly. U pacientů léčených alteplázou je však nutno snížit tlak na hodnotu nižší než 185/110 mm Hg před podáním a pak jej udržovat pod hranicí 180/105 mm Hg minimálně 24 hodin. I tak podání trombolýzy ohrožuje pacienty následným krvácením do ischemické oblasti, což může mít za následek zhoršení neurologického postižení nebo úmrtí.

Studie ENCHANTED sledovala pacienty s cévní mozkovou příhodou, kteří byli randomizováni k podávání buď nízké, nebo standardní dávky alteplázy. Primárním cílovým ukazatelem bylo prokázat non‑inferioritu nižší dávky alteplázy, pokud jde o úmrtí nebo disabilitu (Rankinova škála 2–6) za 90 dnů po příhodě. Non‑inferioritu se nepodařilo prokázat, protože primární cílový ukazatel byl u pacientů léčených nízkou dávkou 1,09krát častější a 95% interval spolehlivosti se pohyboval v rozmezí 0,95–1,25, což sice znamená, že rozdíl nebyl statisticky významný, ale horní hranice non‑inferiority je 1,14.¹ Přesto byla nižší incidence symptomatických mozkových krvácení (1 % vs. 2,1 %, p = 0,01) a úmrtí do jednoho týdne 0,5 % vs. 1,5 %, p = 0,01). Z nefrologického hlediska je zajímavá post hoc analýza, která prokázala významně vyšší mortalitu u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m² podle vzorce CKD‑EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration): adjustované riziko bylo 2,07, 95% CI 0,89–4,82, p pro trend = 0,04). Je ale pravda, že z 3 220 hodnocených pacientů bylo v této kategorii jen 103 nemocných.² Celkem překvapivě přítomnost diabetu a předchozí CMP neměly na prognózu vliv.³ Těžší renální insuficience je tedy i v tomto případě negativním prognostickým faktorem, a to významnějším, než je diabetes.

Analýza vlivu intenzivního snížení krevního tlaku oproti doporučovanému snížení krevního tlaku je dalším přínosem této velké studie. Bohužel jako mnoho jinak dobře naplánovaných randomizovaných studií neměla takový přínos, jaký její uspořádání slibovalo. Základní potíží byl malý rozdíl systolického krevního tlaku mezi studovanými větvemi – místo plánovaných 15 mm Hg to bylo jen kolem 5 mm Hg a s postupem studie se ještě snižoval. Přestože jde o rozdíl statisticky významný, klinicky je pravděpodobně významný jen hraničně. Průměr tlaku intenzivně léčené skupiny dosahoval téměř 144,9 mm Hg, což znamená, že velký počet pacientů neměl tlak v rozmezí cílových hodnot, a případný příznivý (nebo nepříznivý) účinek se tak u nich nemohl projevit.

Na základě statisticky odůvodněného výsledku je snižování systolického tlaku na hodnoty nižší než 140 mm Hg u pacientů s ischemickou CMP léčených trombolýzou nepřínosné a nemění jejich prognózu. Na druhé straně je ovšem patrné, že pacienty pravděpodobně ani nepoškodí, alespoň v průměru. Riziko nežádoucích účinků přičtených intenzivnímu snižování tlaku bylo jen 2 %. Důležitým výsledkem intenzivního snižování tlaku bylo nižší množství následných krvácení po trombolýze alteplázou, včetně masivních a fatálních, které se bohužel nepromítlo do celkové prognózy. Poněkud varovný je ovšem údaj o více úmrtích do 90 dnů, přestože statisticky nebyl významný.

Obtížně interpretovatelný je také fakt, že pacienti ve skupině léčené podle doporučených postupů, kteří pro dosažení hodnoty tlaku niží než 180 mm Hg potřebovali medikamentózní léčbu, měli o hodně horší prognózu než pacienti bez terapie. Přitom pacienti ve skupině s intenzivní léčbou horší prognózu neměli. Jak sami autoři článku uvádějí, může to být způsobeno tím, že tito pacienti měli významnější počáteční hypertenzi, která mohla být odrazem většího poškození mozku. Špatným prognostickým faktorem by tak byla spíše tato hypertenze než její léčba.

Ne zcela ideální je i složení pacientů ve studii, protože téměř tři čtvrtiny byly asijského původu, a není tedy úplně jisté, zda na ostatní populace lze výsledky vztahovat také, i když se statisticky nelišily.

Intenzivní snižování tlaku u pacientů po CMP léčených alteplázou tedy není přínosné, a dosud uznávaná doporučení tak budou používána i nadále. Pokud je ale u konkrétního pacienta jiný důvod k razantnímu snižování tlaku, nemusíme se ho pravděpodobně obávat, přestože veškerá dosavadní doporučení ho označují za škodlivé.