Vitamin K2, cévní kalcifikace a kardiovaskulární onemocnění v obecné populaci a u dialyzovaných pacientů

Souhrn

Vitamin K₂ se účastní procesů antagonizujících kalcifikaci cévní stěny a mineralizace kostí. Byl prokázán inverzní vztah mezi rizikem ischemické choroby srdeční a kalcifikace aorty a mírou příjmu vitaminu K₂ v obecné populaci a později byly obdobné asociace prokázány i u nemocných s chronickým selháním ledvin a dialyzovaných. Hlavním zdrojem vitaminů K včetně vitaminu K₂ je příjem potravou. Specifická dieta dialyzovaných pacientů snižuje i příjem vitaminu K₂, který je navíc v gastrointestinálním traktu vyvazován většinou vazačů fosfátů (kromě sevelamer karbonátu a oxohydroxidu železitého stabilizovaného sacharidovým obalem ze sacharózy a škrobu). Střevní dysmikrobie navozená např. antibiotickou léčbou přispívá rovněž k deficitu vitaminu K₂. Nedostatek vitaminu K₂ lze léčit suplementací per os. U dialyzovaných pacientů se již uskutečnily studie zaměřené na optimální dávku substituce. V současné době probíhají prospektivní intervenční studie sledující, zda suplementace vitaminu K₂ může snížit riziko vzniku cévních kalcifikací v obecné populaci i u hemodialyzovaných pacientů.

Klíčová slova: cévní kalcifikace – hemodialýza – chronické onemocnění ledvin – menachinon – vitamin K₂

V posledních letech bylo zjištěno, že deficit vitaminu K₂ je značně rozšířený a přispívá ke vzniku kardiovaskulárních onemocnění, neboť usnadňuje vznik cévních kalcifikací.^1,2 Ve starší literatuře byly výsledky studií, které zkoumaly vztah vitaminu K ke kardiovaskulárním onemocněním nebo k jejich rizikovým faktorům, nejednoznačné, protože nebyly zvlášť sledovány účinky vitaminu K₁ a K₂.

Vitamin K je širší pojem popisující několik strukturálně příbuzných sloučenin. Jeho hlavní biologickou rolí je působení jako kofaktor karboxylace, a tím i biologické aktivace proteinů nezbytných pro koagulaci, tvorbu kosti a prevenci cévních kalcifikací. Deriváty vitaminu K obsahují 2‑methyl‑1,4‑naftochinonové jádro v lipofilním postranním řetězci. Vitamin K₁ (fylochinon) má postranní řetězec fytylový. Vitamin K₂ (menachinon) má několik forem, které obsahují izoprenoidní postranní řetězec a jsou označovány jako MK‑4 (menatetrenon) až MK‑13 podle délky tohoto postranního řetězce.³ Dobře známou funkcí vitaminu K je jeho role v koagulační kaskádě, kde je nezbytným kofaktorem klíčových proteinů koagulace a také antikoagulačního účinku proteinů S a C. Je ovšem také kofaktorem proteinů účastnících se mineralizace kostí, včetně osteokalcinu a matrix Gla proteinu (MGP). MGP secernovaný buňkami hladkých svalů cévní stěny je jedním z nejúčinnějších proteinů antagonizujících kalcifikační procesy, které v ní probíhají.⁴ Dokládá to například zvířecí model deficitu MGP u myší, kdy dochází k úmrtí za šest týdnů od narození v důsledku ruptury těžce kalcifikovaných cév. Aby se MGP stal biologicky aktivním, musí být karboxylován, což je, jak již uvedeno výše, proces přímo závislý na vitaminu K₂. Je doloženo rovněž v humánních studiích, že karboxylovaný MGP je detekovatelný v intaktních zdravých cévách, zatímco nekarboxylovaný MGP se kumuluje v místě cévních kalcifikací intimy i medie tepen.⁵

Plazmatické koncentrace vitaminu K₁ a K₂ lze přímo měřit, např. metodou ELISA. Dále je možné přímo kvantifikovat plazmatické koncentrace defosforylovaného‑nekarboxylovaného (de‑un) MGP, které odrážejí dostupnost vitaminu K₂ v cévní stěně, potažmo tedy jeho případný funkční deficit, i stanovit MGP imunohistochemicky ve tkáních.^4,6

Je vitamin K₂ klinicky relevantní?

Vztah mezi příjmem menachinonu (vitaminu K₂) a snížením rizika ischemické choroby srdeční a kalcifikace aorty byl zjištěn ve velké populační Rotterdamské studii publikované v roce 2004. Analýza zahrnovala nutriční data 4 807 jedinců bez anamnézy infarktu myokardu při vstupu do studie mezi lety 1990–1993. Sledování probíhalo do 1. ledna 2000. Riziko incidentní ischemické choroby srdeční (ICHS), kalcifikace aorty a mortality ze všech příčin bylo vztaženo k tercilům příjmu vitaminu K₁ a K₂ po příslušné adjustaci. Relativní riziko ICHS bylo signifikantně nižší ve středním a horním tercilu dietního příjmu menachinonu (vitamin K₂) ve srovnání s nízkým tercilem. Příjem menachinonu byl negativně asociován též s mortalitou ze všech příčin a s těžkou kalcifikací aorty. Příjem vitaminu K₁ nekoreloval se žádným z těchto klinických výsledků. Autoři dospěli k závěru, že dostatečný příjem vitaminu K₂ menachinonu může být důležitý pro prevenci ICHS.⁷

V roce 2009 byly publikovány dvě další nizozemské studie. První vycházela ze souboru 564 postmenopauzálních žen a zkoumala vztah mezi příjmem vitaminu K₁ a K₂ a koronárními kalcifikacemi, které byly přítomny u 360 vyšetřených. Příjem vitaminu K₂ v nejvyšším oproti nejnižšímu kvartilu byl spojen se statisticky významně nižším výskytem koronárních kalcifikací.⁸ Druhá studie byla subanalýzou dat kohorty Prospect‑EPIC od 16 057 žen ve věku 49–70 let, které byly při vstupu do studie bez kardiovaskulárního onemocnění. Po adjustaci na tradiční rizikové a dietní faktory byl zjištěn statisticky významný inverzní vztah mezi příjmem vitaminu K₂ a rizikem vzniku ICHS. U vitaminu K₁ tento vztah zjištěn nebyl.⁹

Tyto souvislosti potvrdila i nedávná velká studie nutricionistů, která odvodila na základě dostupnosti jednotlivých potravinových komodit nutriční profily včetně příjmu vitaminu K₂ pro obyvatele 168 zemí.¹⁰ Vycházela z dat Světové zdravotnické organizace (WHO), Food and Agriculture Organization (FAO), Institute for Health Metrics and Evaluation a International Diabetes Federation. Dále byly zpracovány kohortové údaje ohledně předčasného úmrtí z kardiovaskulárních příčin (15–64 let), nedostatečné fyzické aktivity, nikotinismu, biometrických markerů kardiovaskulárních onemocnění, socioekonomických rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění a pohlaví. Bylo zjištěno, že rizikovým faktorem předčasného úmrtí z kardiovaskulárních příčin je vedle nadměrného příjmu alkoholu, nikotinismu, vysokého krevního tlaku, znečištěného ovzduší, mužského pohlaví a chudoby i nedostatečný příjem vitaminu K₂. Ženy i muži v zemích, kde je příjem vitaminu K₂ nižší než 5 µg/2 000 kcal/den na osobu, měli 2,2krát vyšší riziko časného úmrtí z kardiovaskulárních příčin než osoby s příjmem vitaminu K₂ vyšším než 24 µg/2 000 kcal/den.

Platí tyto vztahy i pro nemocné s chronickým onemocněním ledvin a dialyzované?

Z dosud provedených studií se zdá, že ano. Největší výpovědní hodnotu má zřejmě studie týmů prof. Kettelera a Floegeho publikovaná v roce 2011 v Journal of American Society of Nephrology. Autoři se cévními kalcifikacemi u dialyzovaných dlouhodobě zabývají a mimo jiné i opakovaně přednášeli v České republice. Ve studii zkoumali vztah funkčního deficitu vitaminu K₂ k obecné mortalitě i k mortalitě z kardiovaskulárních příčin. Funkční deficit vitaminu K₂ byl definován podle koncentrace defosforylovaného‑nekarboxylovaného MGP (de‑un MGP) a defos­forylovaného‑karboxylovaného MGP (de‑ca MGP) v krvi u 188 hemodialyzovaných pacientů oproti 98 subjektům shodného věku a pohlaví bez poruchy funkce ledvin. Prokázalo se, že pacienti s funkčním deficitem vitaminu K₂ měli zvýšené riziko úmrtí a zvýšené riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin. U 17 hemodialyzovaných pacientů byla provedena substituce vitaminu K₂ a již po šesti týdnech se funkční deficit tohoto vitaminu snížil.¹¹

O rok později publikovala tato skupina další studii, tentokrát intervenční, kontrolovanou a randomizovanou ve třech paralelních skupinách, byť bez placebové kontroly. Bylo do ní zařazeno 53 hemodialyzovaných pacientů a 50 zdravých jedinců shodného věku jako kontroly. Intervencí bylo perorální podání menachinonu 7 (vitaminu K₂) v dávkách 45 µg/d, 135 µg/d nebo 360 µg/d po dobu šesti týdnů. Cílem bylo posoudit změny koncentrací biomarkerů funkčního deficitu vitaminu K₂ v krvi po substituci. Po šesti týdnech se markery funkčního deficitu vitaminu K₂ skutečně snížily – o 77 % a 93 % ve skupinách suplementovaných 135 µg/d, resp. 360 µg denně. Autoři uzavírají, že tato studie odůvodňuje intervenční studii cílenou na snížení výskytu cévních kalcifikací u hemodialyzovaných pomocí suplementace vitaminu K₂.¹²

I v další observační multicentrické italské studii byl funkční deficit vitaminu K₂ zjištěn u třetiny z celkového počtu 387 sledovaných pacientů a predikoval stupeň kalcifikace aorty a ilických tepen.¹³

Již v roce 2014 byla publikována další intervenční studie, tentokrát z Belgie, která se snažila definovat optimální suplementační dávku vitaminu K₂ menachinonu‑7 pro hemodialyzované pacienty k maximální aktivaci matrix‑Gla proteinu, který inhibuje cévní kalcifikace. MK‑7 byl podáván třikrát týdně (po hemodialýze k zajištění compliance) po dobu osmi týdnů třem podskupinám pacientů v dávce 360 µg/d, 720 µg/d a 1 080 µg/d. Tato suplementace vedla ke snížení funkčního deficitu vitaminu K₂ o 17 %, resp. 33 % a 44 %.¹⁴

Další studie srovnávala vliv suplementace 360 µg vitaminu K₂ denně 50 hemodialyzovaným pacientům, u nichž se funkční deficit po čtyřech týdnech snížil o 86 %.¹⁵

Jaké jsou příčiny deficitu vitaminu K₂?

Jednou z hlavních příčin funkčního deficitu vitaminu K₂ v obecné populaci i u hemodialyzovaných je zřejmě jeho nedostatečný příjem.

Nejvydatnějšími potravinovými zdroji vitaminu K₂ jsou fermentované potraviny ze sóji a játra, dále pak některé sýry a další fermentované potraviny. Vitamin K₂ může organismus získat i metabolismem vitaminu K₁, jehož zdrojem je hlavně listová zelenina.³ Je zřejmé, že doporučovaná dieta pro dialyzované – s omezením příjmu fosfátů, tedy i masa a mléčných výrobků, a s omezením příjmu kalia, a tudíž i listové zeleniny – je co do příjmu vitaminu K₂ deficitní. Situace dialyzovaných pacientů se v tomto ohledu dostává do bludného kruhu. Aby se zabránilo vzniku cévních kalcifikací, musejí pacienti omezovat příjem fosfátů, což vede k deficitu vitaminu K₂ a k urychlení vzniku cévních kalcifikací.

Navíc bylo nedávno prokázáno v pokusu in vitro, že většina vazačů fosfátů (kromě oxohydroxidu železitého stabilizovaného sacharidovým obalem ze sacharózy a škrobu a sevelamer karbonátu) předepisovaných v prevenci cévních kalcifikací vyvazuje i vitamin K₂ – protektivní faktor cévních kalcifikací, čímž dostává výše uvedený bludný kruh další rozměr.¹⁶ Střevní mikrobiom, který je také zdrojem vitaminu K₂, je ovlivněn antibiotickou léčbou, které jsou dialyzovaní pacienti také často vystaveni.

Dále je specificky třeba upozornit i na negativní roli léčby kumarinovými deriváty, antagonisty vitaminu K, jejichž podávání velmi pravděpodobně vznik cévních kalcifikací urychluje mechanismem zablokování aktivace MGP.^17–19

Může mít suplementace vitaminu K₂ příznivý terapeutický účinek?

V současné době probíhá několik studií, ve kterých se zjišťuje, zda farmakologické dávky vitaminu K₂ zpomalí progresi cévních kalcifikací. Tři z nich jsou prováděny u hemodialyzovaných pacientů. Další studie srovnávají vliv warfarinu a přímých antikoagulancií na progresi cévních kalcifikací. Jedna z nich (probíhá u hemodialyzovaných) zařazuje i podskupinu pacientů, které bude suplementováno 2 000 µg vitaminu K₂ třikrát týdně k antikoagulační léčbě rivaroxabanem 10 mg.²⁰

Otázka, zda rozvoj cévních kalcifikací dialyzovaných lze zpomalit tak jednoduchým a levným způsobem, jakým je podání vitaminu K₂, zůstává dosud nezodpovězena a na výsledky již zahájených studií zatím musíme čekat. Pokud by se hypotéza potvrdila, jednalo by se vedle fosfátů, kalciofosfátového součinu a parathormonu o další prvek do mozaiky faktorů ovlivňujících cévní kalcifikace a snad i mortalitu z kardiovaskulárních příčin u dialyzovaných. Na tyto parametry byl soustředěn výzkum, vývoj přípravků farmaceutického průmyslu i léčebné strategie dialyzačních lékařů.²¹ Role vitaminu K₂ by představovala zcela nové paradigma.