Pokles renální funkce dle věku u pacientů s Fabryho chorobou s enzymatickou terapií: longitudinální studie

Madsen CV, Granqvist H, Petersen HJ, et al. Age‑related renal function decline in Fabry disease patients on enzyme replacement therapy: a longitudinal cohort study.

Nephrol Dial Transplant 2018;10:1–9.

Už od roku 2002 je pro pacienty s Fabryho chorobou dostupná enzymatická terapie (ERT). Zde se jednalo o observační longitudinální studii dánských pacientů s Fabryho chorobou, kteří byli léčeni enzymatickou terapií a neměli renální selhání. Cílem této studie bylo stanovení měřené glomerulární filtrace (mGFR) a proteinurie u pacientů s Fabryho chorobou dlouhodobě léčených enzymatickou terapií. Dále byl určován vliv věku na mGFR.

Studie nakonec zahrnula sledování celkem 52 pacientů (32 žen, 20 mužů). Všichni pacienti měli potvrzenou mutaci v genu GLA – 85 % missense mutaci, 8 % nonsense mutaci a u 8 % pacientů byla v genu přítomna delece. mGFR byla u pacientů měřena jednou za šest měsíců při dynamické scintigrafii za použití chromitého komplexu kyseliny etylendiaminotetraoctové (Cr‑EDTA). Medián sledování byl sedm let (1–13 let) a výsledek mGFR byl uváděn i u kontrolního vzorku zdravé populace, který tvořilo 428 dospělých (218 žen) ve věku 19–72 let. Dále byla u všech pacientů a u kontrolního souboru stanovována odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vypočtená dle CKD‑EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), proteinurie a mikroalbuminurie z ranního vzorku moči (UACR). U všech pacientů léčených ERT byla měřena plazmatická koncentrace globotriaosylceramidu (Gb‑3) a koncentrace lysozomálního globotriaosylsfingosinu (lyso‑Gb‑3). Testy ELISA byly použity ke stanovení protilátek proti ERT.

Průměrná mGFR před zahájením ERT dosahovala 90 ± 3 ml/min/1,73 m2 s následným ročním poklesem –0,9 ± 0,2 ml/min/1,73 m2 během terapie. Výsledky měření mGFR byly standardizovány k věkově srovnatelným zdravým kontrolám, z‑skóre deviace bylo –0,8 (–0,03 skóre směrodatné odchylky [SDS]/rok). Pokles mGFR v obou skupinách koreloval s věkem, u pacientů starších 50 let byl rychlejší, pokud trpěli Fabryho chorobou (= 0,007). Pomalejší pokles mGFR byl spojen s úpravou koncentrace lyso‑Gb‑3 do normálních hodnot. Vyšší UACR/proteinurie korelovaly s rychlejším poklesem mGFR. Pokud byli pacienti s Fabryho chorobou léčeni ERT a zdraví dobrovolníci rozděleni dle věku, byl pokles mGFR rychlejší u pacientů s Fabryho chorobou starších 50 let. U mladších věkových skupin rozdíl poklesu mGFR nebyl významný. Koncentrace lyso‑Gb‑3 zůstala abnormální i přes ERT u 34 % pacientů (12 mužů, 4 ženy). Tito pacienti měli rychlejší pokles mGFR. Protilátky byly pozitivní u pěti pacientů. Vysoká UACR (nad 300 mg/g) byla nezávislým negativním prognostickým faktorem poklesu mGFR u pacientů s Fabryho chorobou. Tři pacienti (6 %) během sledování dospěli do renálního selhání, pět pacientů (10 %) během sledování zemřelo (nejčastěji náhlé úmrtí z nejasné příčiny).

Komentář

Jedná se o první studii, která porovnává mGFR u pacientů s Fabryho chorobou léčených ERT s věkově odpovídající zdravou populací, u níž byla také glomerulární filtrace měřena. eGFR, která se v současné době nejčastěji počítá z rovnice CKD‑EPI, glomerulární filtraci nadhodnocuje. Pokud v různých věkových skupinách této studie (u pacientů s Fabryho chorobou léčených ERT i u zdravých kontrol) byla mGFR a eGFR porovnávána, u mladých jedinců eGFR výrazně klesala, i když ještě v rámci normy, zatímco mGFR zůstávala stabilní.

Na trhu existují dva přípravky – agalsidáza beta a agalsidáza alfa. Agalsidáza beta se vyrábí na tkáňových kulturách ovariálních buněk čínských křečků. Agalsidáza alfa se vyrábí na lidských tkáňových kulturách. Rozdíly ve složení jsou minimální, liší se pouze v glykosylaci a v doporučené dávce. Lék se podává v nitrožilní infuzi jedenkrát za 14 dní. Tolerance léku je zpravidla dobrá, ale mohou se vyskytnout nežádoucí účinky a alergické reakce. Léčba je finančně velmi nákladná.

Studie je však observační a nerandomizovaná. Počet pacientů z dánského registru je relativně nízký, mají různé mutace genu GLA a byli léčeni různými dávkami a různými ERT. Pacienti nebyli rozděleni dle závažnosti onemocnění. Prognóza pacientů s klasickou formou Fabryho choroby (velmi nízkou nebo nulovou aktivitou enzymu) je významně horší. Až u 30 % pacientů se nepodařilo znormalizovat hodnotu lyso‑Gb‑3 během léčby, což jistě také mohlo ovlivnit negativně dlouhodobou prognózu onemocnění a řadu závažných komplikací, které se u pacientů vyskytly. Většina pacientů před zahájením ERT nebyla léčena inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo sartany, což je léčba, která je u Fabryho choroby na rozdíl od ostatních glomerulopatií s proteinurií stále podceňována. Na druhé straně velká randomizovaná studie, kde by část pacientů nebyla léčena ERT, již dostupná nebude. Doba sledování dosahovala v průměru sedmi let.

U neléčených pacientů s Fabryho chorobou dochází k akumulaci Gb‑3 v podocytech, endoteliálních, mezangiálních i intersticiálních buňkách, postupně nastávají ischemické změny při poškození malých arteriol a následně se vyvine glomeruloskleróza a tubulointersticiální fibróza.1 U těžších forem je přítomna mikroalbuminurie již v dětství, u 52letých pacientů byla proteinurie doložena ve 100 %. Nejčastěji dochází k selhání ledvin mezi ve věku 35–47 let. Čím dříve se zahájí ERT, tím lze výrazněji ovlivnit pokles glomerulární filtrace. Při desetiletém sledování pacientů léčených agalsidázou beta představoval u nemocných s mírným renálním postižením (proteinurie < 0,5 g/24 h, < 50 % sklerotických glomerulů v renální biopsii) pokles eGFR –1,89 ml/min/1,73 m2. Naproti tomu u pacientů s větší proteinurií a s více než 50 % sklerotických glomerulů byl i přes ERT pokles glomerulární filtrace rychlý –6,82 ml/min/1,73 m2.2 Pacienti s klasickou formou Fabryho choroby s minimální aktivitou enzymu galaktosidázy alfa mají významně vyšší výskyt závažných nežádoucích příhod, nižší glomerulární filtraci, větší masu levé komory než pacienti s neklasickou formou onemocnění, s částečně zachovanou aktivitou enzymu.3 Při metaanalýze 166 studií s ERT u Fabryho choroby byl prokázán nejvýznamnější efekt ERT u mužů na plazmatickou koncentraci Gb‑3, eGFR a na kardiální stránku. Po delší době podávání ERT nebyl často prokázán další vliv ERT na pokles eGFR, ale došlo ke stabilizaci choroby.4

Největší přínos této malé observační studie se ukazuje při porovnání mGFR s věkově odpovídající zdravou populací. Nedostatkem je především nerozdělení pacientů do skupin na klasické a neklasické formy. U pacientů ve věku do 50 let léčených ERT nebyl zaznamenán pokles glomerulární filtrace významně větší než u zdravé populace.

Literatura

  1. Alroy J, Sabnis S, Kopp JB. Renal pathology in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2002;13:134–138.
  2. Germain DP, Charrow J, Desnick RJ, et al. Ten‑year outcome of ERT with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet 2015;52:353–358.
  3. Arends M, Wanner C, Hughes D, et al. Characterization of classical and nonclassical Fabry disease: A multicentric study. J Am Soc Nephrol 2017;28:1631–1641.
  4. Germain DP, Elliott PM, Falissard B, et al. The effect of enzyme replacement therapy on clinical outcomes in male patients with Fabry disease: A systematic literature review by a European panel of experts. Mol Genet and Metab Reports 2019;19:100454.