Analýza studie DAPA CKD ukazuje příznivý vliv dapagliflozinu na funkci ledvin u pacientů s IgA nefropatií

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Wheeler DC, Toto RD, Stefansson BV, et al. A pre‑specified analysis of the DAPA‑CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 2021 Apr 18;S0085‑2538(21)00396‑3. doi:10.1016/j.kint.2021.03.033. Online ahead of print-

IgA nefropatie (IgAN) je celosvětově nejčastější primární glomerulonefritida se závažnou prognózou. I při využití blokátorů renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému a imunosupresivní léčby dochází u 30–50 % pacientů k nezvratnému selhání ledvin v průběhu 20–30 let. Mezinárodní dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie DAPA‑CKD zhodnotila účinky dapa­gli­flo­zi­nu (inhibitoru sodíko‑glukózového kotransportéru  2 [SGLT2]) na ledviny a kardiovaskulární systém u pacientů s chronickým onemocněním ledvin se současně přítomným diabetes mellitus (DM) 2. typu i bez DM 2. typu. Do studie bylo zařazeno 4 304 pacientů s chronickým onemocněním ledvin, odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) 25–75 ml/min/1,73 m², poměrem albumin/kreatinin 200–5 000 mg/g (22,6–565 mg/mol), s DM 2. typu nebo bez DM 2. typu. Pacienti byli randomizováni k léčbě dapagliflozinem v dávce 10 mg nebo k podávání placeba. Primárními cílovými ukazateli byly pokles funkce ledvin (eGFR) o 50 % nebo více, renální selhání nebo úmrtí spojené s onemocněním ledvin či kardiovaskulárního aparátu. Z 270 pacientů s IgAN účastnících se studie (254 [94 %] potvrzených renální biopsií) bylo 137 pacientů randomizováno k podávání dapagliflozinu a 133 k podávání placeba s mediánem doby sledování 2,1 roku. Průměrný věk byl 51,2 roku, průměrná eGFR 43,8 ml/min/1,73 m² a medián poměru albumin/kreatinin 900 mg/g.

Studie byla předčasně ukončena, protože ve skupině s dapagliflozinem dosáhli pacienti signifikantně méně primárních cílových ukazatelů. Konkrétně šest účastníků (4 %) ze skupiny s léčbou dapagliflozinem a 20 jedinců (15 %) v placebovém rameni (HR 0,29; 95 % interval spolehlivosti 0,12–0,73) dosáhlo primárního výsledného ukazatele. Průměrná rychlost poklesu eGFR v rameni s dapagliflozinem a placebem byla –3,5 a –4,7 ml/min/1,73 m² za rok. V rameni s dapagliflozinem došlo ke snížení poměru albumin/kreatinin o 26 % oproti skupině s placebem a bylo zaznamenáno méně závažných nežádoucích účinků. Studie s dapaglifozinem u pacientů s IgAN potvrdila bezpečné snížení rizika zhoršení onemocnění ledvin. Dapagliflozin snížil riziko selhání ledvin a prodloužil dobu přežívání u jedinců s chronickým onemocněním ledvin se současně přítomným DM 2. typu i bez DM 2. typu včetně pacientů s IgAN.

Komentář

Nově revidovaná doporučení Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) pro léčbu IgAN1 zdůrazňují na prvním místě intenzivní podpůrnou léčbu spočívající v důsledné kompenzaci krevního tlaku s využitím maximálně tolerované dávky inhibitorů renin‑angiotenzinového systému (RAS) při udržování zdravého životního stylu, optimální hmotnosti a s vynecháním kouření. I přes tato doporučení ale dochází u velkého počtu pacientů k poklesu funkce ledvin až k renálnímu selhání, jak ukázala například studie STOP‑IgAN.2 Z tohoto důvodu nutně potřebujeme účinnou léčbu pro pacienty s IgAN s vysokým rizikem progrese poklesu funkce ledvin. Nemáme k dispozici přesvědčivá data pro použití kombinované imunosupresivní terapie spojené navíc s rizikem toxicity.1 Výše zmíněná publikace (Wheeler DC et al.) navrhuje použít inhibitory SGLT2 jako bezpečnou a efektivní léčbu k současným standardním léčebným postupům u pacientů s IgAN.

Jak se můžeme dívat na tato nová data v kontextu současných standardních doporučení pro léčbu IgAN? Jak zmiňují autoři Barrat a Floege,3 na rozdíl od studií zaměřených specificky na IgAN u studie DAPA‑CKD pacienti s IgAN nebyli léčeni optimální podpůrnou léčbou minimálně tři měsíce před vstupem do studie. Z údajů ze studie není zcela jasné, jestli pacienti byli léčeni maximálně tolerovanou dávkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI). Z tohoto důvodu nevíme, jak velkého zlepšení by mohlo být dosaženo při využití optimálních standardních léčebných postupů ještě před přidáním dapagliflozinu. Wheeler a spol. ukazují, že zahájení léčby inhibitory SGLT2 v klinických studiích je spojeno s časným a reverzibilním snížením eGFR. Renoprotektivní a antiproteinurický efekt inhibitorů SGLT2 tak může být zprostředkován snížením intraglomerulárního tlaku. Maximální dávky inhibitorů RAS, optimalizace kontroly krevního tlaku, zdravá strava a dietní opatření s restrikcí sodíku zajistí snížení intraglomerulárního tlaku, a proto není jasné, co dalšího léčba inhibitory SGLT2 přinese pacientům s IgAN s již nastavenou maximální podpůrnou léčbou.3 Velmi dobře známe vztah mezi zlepšením kontroly krevního tlaku, snížením proteinurie a renoprotektivním účinkem. Pouze minimální změny krevního tlaku o 6–7 mm Hg mohou u pacientů s IgAN předurčit, zda dojde k progresi eGFR, či nikoliv.4 Ve studii DAPA‑CKD byla léčba dapagliflozinem spojena se snížením krevního tlaku o 3–4 mm Hg v průběhu sledování. Rovněž není jasné, zda by rozdíl v krevním tlaku mohl být ovlivněn úbytkem hmotnosti při léčbě inhibitory SGLT2, což je další klíčový faktor v podpůrné léčbě u pacientů s IgAN.3 Léčba dapagliflozinem u pacientů s IgAN byla hodnocena jako velmi bezpečná, bez závažných případů spojených s hypoglykemií či ketoacidózou. Ve studii nebyla popsána frekvence genitálních mykóz, které představují velký problém u pacientů s glykosurií, i když glykosurie bude nižší u nediabetických pacientů s IgAN oproti pacientům s diabetickým onemocněním ledvin.

Závěrem je nutné pogratulovat autorům za provedení jedné ze světově největších randomizovaných kontrolovaných studií u pacientů s IgAN. Jaká poučení pro nás vyplývají z této studie? Měli bychom přidat inhibitory SGLT2 ke standardním podpůrným opatřením s maximálně tolerovanou dávkou ACEI u všech rizikových pacientů s IgAN? Autoři Barrat a Floege3 to zatím nedoporučují a navrhují vyčkat na výsledky studie EMPA‑KIDNEY (NCT03594110) a na další studie zaměřené pouze na pacienty s IgAN, kde inhibitory SGLT2 budou přidány k optimálním podpůrným léčebným opatřením dle doporučení KDIGO.3

Literatura

  1. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, et al. Management and treatment of glomerular diseases (part 2): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2019;95:281–295.
  2. Rauen T, Eitner F, Fitzner, C, et al. Intensive supportive care plus immunosuppression in IgA nephropathy. N Engl J Med 2015;373: 2225–2236.
  3. Barratt J, Floege J. SGLT‑2 inhibition in IgA nephropathy: the new standard of care? Kidney Int 2021 Apr 17:S0085‑2538(21)00385‑9. doi: 10.1016/j.kint.2021.04.002
  4. Kanno Y, Okada H, Saruta T, et al. Blood pressure reduction associated with preservation of renal function in hypertensive patients with IgA nephropathy: a 3‑year follow‑up. Clin Nephrol 2000;54:360–365.