Vliv tolvaptanu na krevní tlak u polycystické choroby ledvin: post hoc analýza studie TEMPO 3:4

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Heida JE, Gansevoort RT, Torres VE, et al. The Effect of Tolvaptan on BP in Polycystic Kidney Disease: A Post Hoc Analysis of the TEMPO 3:4 Trial. J Am Soc Nephrol 2021; Apr 22:ASN.2020101512. doi: 10.1681/ASN.2020101512.

Při autozomálně dominantní polycystické chorobě ledvin (ADPKD) se hypertenze vyskytuje u 50–70 % pacientů již ve fázi, kdy mají ještě normální nebo jen hraničně sníženou renální funkci, nejčastěji ve věku okolo 30 let.

Zde se jedná o post hoc analýzu studie TEMPO 3:4, která trvala tři roky a zahrnovala 1 445 pacientů s ADPKD randomizovaných v poměru 2 : 1 k podávání tolvaptanu a placeba. Krevní tlak byl měřen při screeningové návštěvě, poté za tři týdny, za tři měsíce, a nakonec každé čtyři měsíce po celé tři roky. Měření systolického a diastolického krevního tlaku bylo provedeno dvakrát za standardních podmínek manuálně, při rozdílu nad 5 mm Hg mezi dvěma měřeními byla provedena další dvě měření. Dále byly sledovány koncentrace sodíku v plazmě, hodnoty cholesterolu, glukózy a imunofluorescenčně byla stanovována hodnota kopeptinu jako náhradního markeru za vazopresin. Hypertenze byla definována jako krevní tlak vyšší než 140/90 mm Hg nebo užívání antihypertenzní medikace. Průměrný krevní tlak byl vypočítán jako diastolický tlak +0,412 (systolický tlak – diastolický tlak). Krevní tlak byl srovnatelný u 961 pacientů léčených tolvaptanem (129 ± 14/82,5 ± 9,9 mm Hg) s krevním tlakem 484 pacientů ze skupiny placeba (128 ± 14/82,4 ± 9,3 mm Hg). Hypertenzi mělo 81 % pacientů ze skupiny s tolvaptanem a 84 % pacientů ze skupiny s placebem. Počet a dávky antihypertenzních léků se také významně nelišily. Pacienti léčení tolvaptanem měli vyšší index tělesné hmotnosti (BMI), hodnotu cholesterolu a objem polycystických ledvin.

Za tři týdny krevní tlak klesl v obou skupinách, zvýšilo se množství antihypertenzních léků. V rameni s tolvaptanem klesla tělesná hmotnost a vzrostla koncentrace sodíku v plazmě. U pacientů s normotenzí při podávání tolvaptanu po třech týdnech významně stoupl diastolický tlak ve srovnání s normotenzní skupinou s podáváním placeba (79,7 ± 8,9 mm Hg versus 77,1 ± 8,2 mm Hg, p = 0,03). V hypertenzní skupině rozdíl v krevním tlaku po třech týdnech nebyl zaznamenán.

Na konci tříleté studie byl systolický i diastolický tlak významně nižší u hypertenzních pacientů v tolvaptanovém rameni ve srovnání s placebem (systolický tlak 126 ± 13 mm Hg versus 129 ± 14 mm Hg, p = 0,02, diastolický tlak 81,2 ± 9,5 mm Hg versus 82,6 ± 10 mm Hg, p = 0,01). Průměrný krevní tlak byl významně nižší v tolvaptanovém rameni již po 28 měsících (99,7 ± 9,4 mm Hg versus 100,9 ± 10,2 mm Hg, p = 0,04). Počet a dávky antihypertenziv se mezi oběma skupinami významně nelišily. V tolvaptanovém rameni měli pacienti vyšší hodnotu sodíku a kopeptinu. U normotenzních pacientů obou ramen významné rozdíly nebyly zjištěny.

Následně tři týdny po vysazení tolvaptanu systolický i diastolický tlak sice stoupl (systolický tlak ze 125 ± 12 mm Hg na 127 ± 12 mm Hg, diastolický tlak z 80,4 ± 8,9 mm Hg na 81 ± 8,6 mm Hg), přesto byl v tolvaptanovém rameni významně nižší než před zahájením podávání tolvaptanu.

Závěrem této post hoc analýzy studie TEMPO 3:4 bylo, že dlouhodobé podávání tolvaptanu významně snížilo krevní tlak u hypertenzních pacientů, a i tím může dojít ke zpomalení progrese ADPKD.

Komentář

Během tříletého sledování ADPKD pacientů léčených tolvaptanem ve studii TEMPO 3:4 došlo k významnému zpomalení nárůstu objemu polycystických ledvin (2,8 % při léčbě tolvaptanem versus 5,5 % při podávání placeba) a ke zpomalení poklesu glomerulární filtrace (–2,72 ml/min/1,73 m2/rok versus –3,7 ml/min/1,73 m2/rok).1 Největší prospěch z terapie měli muži ve věku do 35 let s velkým objemem ledvin (více než 1 000 ml, hodnoceno magnetickou rezonancí) a pacienti, u kterých došlo k výraznému poklesu osmolality moči. Léčba tolvaptanem výrazně zmírnila bolesti v bocích a bedrech – původně jimi trpělo 50 % pacientů, po zavedení léčby pak bolesti přetrvávaly u 10 % nemocných. Částečně to bylo způsobeno sníženým výskytem infekcí cyst, makroskopické hematurie a nefrolitiázy u pacientů léčených tolvaptanem. Podávání tolvaptanu vedlo i k poklesu mikroalbuminurie, která je spojena s horší prognózou onemocnění. Efekt na krevní tlak popisován nebyl.

V této post hoc analýze studie TEMPO 3:4 autoři hodnotí vliv tolvaptanu na krevní tlak krátce po zahájení léčby, během léčby, na konci studie a tři týdny po jejím skončení. Tři týdny po zahájení studie v obou studijních ramenech – s tolvaptanem i placebem – došlo k poklesu krevního tlaku v antihypertenzní skupině. Tento nález mohl být spojen s poklesem stresu z nového léku. Vazopresin působí antidiureticky přes V2 receptory na tubulech ledvin, na druhou stranu působí i vazokonstrikčně přes V1a receptory na cévách.2 Po podání tolvaptanu dochází k zablokování V2 receptorů, následně ke vzestupu koncentrace vazopresinu, což by mohlo vést k větší vazokonstrikci přes V1a receptory, a tím ke zhoršení hypertenze. V1a receptory jsou ale i v tubulech ledvin a jejich aktivace vede ke zvýšení natriurézy. Blokací V2 receptorů dojde také ke sníženému vstřebávání sodíku v ledvinách. Nižší cirkulující objem při polyurii by mohl vést k aktivaci systému renin‑angiotenzin‑aldosteron, což ale experimentálně nebylo zjištěno.3 Naopak však dochází ke snížené aktivaci osy renin‑angiotenzin‑aldosteron prostřednictvím V2 receptorů i přes snížený cirkulující objem. Po třech týdnech došlo ke vzestupu diastolického tlaku u pacientů bez hypertenze léčených tolvaptanem. Pravděpodobně se zde projevil významněji vazokonstrikční efekt tolvaptanu na cévy.

Po třech letech užívání tolvaptanu u hypertenzních pacientů s ADPKD došlo ke statisticky významnému poklesu systolického, diastolického i průměrného krevního tlaku ve srovnání s hypertenzními pacienty s ADPKD, jimž bylo podáváno placebo. Nebyl zaznamenán rozdíl v množství a dávkách antihypertenziv. Přestože převažovaly inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a sartany, byla podávána antihypertenziva z různých skupin. Krevní tlak byl zjišťován ze dvou měření při kontrole po pěti minutách v klidu, nebyl ani jednou proveden 24hodinový monitoring krevního tlaku. Delší doba sledování by pravděpodobně vedla k dalšímu poklesu krevního tlaku danému hlavně zvýšenou natriurézou a sníženým cirkulujícím volumem.

Tato post hoc analýza i přes řadu limitací ukazuje dlouhodobý příznivý efekt tolvaptanu na krevní tlak u pacientů s ADPKD a hypertenzí.

Literatura

  1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. TEMPO 3:4 Trial Investigators‑tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012;367:2407–2418.
  2. Feng JJ, Arendshorst WJ. Enhanced renal vasoconstriction induced by vasopressin in SHR is mediated by V1 receptors. Am J Physiol 1996;271:304–313.
  3. Miyazaki T, Fujiki H, Yamamura Y, et al. Tolvaptan, an orally active vasopressin V2 receptor antagonist – pharmacology and clinical trials. Cardiovasc Drug Rev 2007;25:1–13.