Časný záchyt Goodpastureovy choroby

Onemocnění ledvin charakterizované rychlou progresí s tvorbou srpků a protilátkami proti komponentám bazální membrány spolu s plicními hemoragiemi je označováno eponymem Goodpastureův syndrom (GS). Část pacientů má postižení plic a ledvin, u části dominuje postižení plic a někteří pacienti mají izolované postižení ledvin. Terminologicky je často pro pacienty s plicní a ledvinovou manifestací používán termín GS, u izolované glomerulonefritidy (GN) se používá termín anti-GBM GN. Všechny typy projevů dohromady spadají pod označení anti-GBM disease/Goodpastureova choroba. Jde o autoimunitní onemocnění, kdy všichni pacienti přes různorodé klinické projevy onemocnění mají autoprotilátky proti identické části nekolagenní domény (NC1) řetězce α3 kolagenu IV, který je složkou cévních bazálních membrán.

V roce 1919 Ernest Goodpasture popsal mladého 18letého muže s hemoptýzou a akutním renálním selháním, následujícím po „virose“. Pacient zemřel a při pitvě byla identifikována rozsáhlá ložiska plicních hemoragií, glomerulonefritida s fibrinózními exsudáty do močových prostorů (dnešní terminologií srpky) a nekrotizující vaskulitida ve slezině a ve střevě.

Eponym Goodpastureův syndrom pro plicní hemoragie spolu s glomerulonefritidou připojili o čtyři desetiletí později Stanton a Tange. Eponym se původně používal pro všechny GN kombinované s plicními hemoragiemi. V roce 1971 Martinez a Kohler navrhli termín GS pouze pro pacienty s onemocněním plic a ledvin zprostředkovaným protilátkami anti-GBM. V té době už bylo zřejmé, že existují též jiné mechanismy (jiná onemocnění), která se mohou manifestovat glomerulonefritidou spolu s plicními hemoragiemi. Dnes se zdá velmi pravděpodobné, že i v původním popise případu šlo o ANCA-pozitivní vaskulitidu nebo o kombinaci anti-GBM GN spolu s ANCA-pozitivní vaskulitidou, nikoli o izolované anti-GBM onemocnění, protože histologie plic měla kapilaritidu s velkou infiltrací polynukleáry (což je pro anti-GBM netypické), a navíc zde byla nekrotizující vaskulitida ve slezině a ve střevech, která do obrazu anti-GBM onemocnění nepatří. Imunofluorescenčním průkazem (IgG) bylo onemocnění poprvé charakterizováno v roce 1964.

V roce 1967 Lerner a spol. publikovali zjištění, že sérum pacientů s GS obsahuje protilátky, které reagují s GBM lidí i zvířat. Současně ukázali, že tyto protilátky vedou ke vzniku GN, pokud jsou injikovány opicím. Bylo to vůbec první potvrzení, že autoprotilátky samy o sobě jsou schopny vyvolat autoimunitní onemocnění. Následně v 80. letech bylo objeveno složení bazálních membrán včetně identifikace kolagenu IV jako jejich hlavní komponenty. Tento typ kolagenu má šest izoforem, z nichž řetězce α1α2 se objevují v bazálních membránách během vývoje a postupně jsou nahrazeny triplety řetězců α3α4α5. Triplety si lze představit jako pomlázky ze tří prutů, kde každý prut má na konci oválnou šištičku, tzv. nekolagenní doménu (NC1 a NC2). Tři šištičky na jednom konci navazují na stejné šištičky dalšího tripletu a spolu tyto konce vytváří hexamer, kde mezi šištičkami je ukryto antigenní místo pro autoprotilátky (tzv. Goodpastureův antigen). K vývoji onemocnění je třeba změna v uspořádání, která spočívá v „rozvolnění“ původní struktury a změně prostorového uspořádání antigenního epitopu (Pedchenko et al., 2010). Jde vlastně o konformační změnu, která je následována autoimunitní reakcí. Protilátky jsou ve třídě IgG a mohou se tvořit v různých podtřídách. U pacientů s GS jde většinou o IgG1 anebo IgG3; to jsou podskupiny, které silně aktivují komplement a vedou k zánětlivé odpovědi s aktivací proteáz, jež následně destruují bazální membrány. Na rozdíl od toho podtřídy IgG2 a IgG4 komplement aktivují velmi slabě nebo vůbec. V nedávno publikované studii bylo dokumentováno, že lze identifikovat nízké titry anti-GBM protilátek i v sérech zdravých lidí (Cui et al., 2010), jsou v podtřídě IgG4 a jejich role není v současné době jasná.

Z pohledu klinické praxe je Goodpastureova choroba závažné a naštěstí vzácné onemocnění (s incidencí 1/milion/rok), se dvěma způsoby distribuce. První skupinu tvoří mladí muži ve druhé dekádě, obvykle s plicním a ledvinovým postižením. Druhou skupinou jsou starší ženy (v šesté dekádě), častěji s izolovaným postižením ledvin. Mnoho pacientů má anamnézu „virového“ onemocnění, které těsně předcházelo projevům anti-GBM onemocnění.

Postižení ledvin je v morfologii charakterizováno nekrotizující GN se srpky, s lineární difuzní globální pozitivitou IgG v imunofluorescenci. Změny v glomerulech jsou doprovázeny změnami v intersticiu. Čím rozsáhlejší je poškození glomerulů, tím výraznější je akutní tubulární postižení (ATN). Arterioly a svalové arterie nejsou postiženy nebo mají postižení související s dalšími onemocněními (ateroskleróza, DM, hypertenze atd.).

Více než 90 % pacientů s biopticky verifikovanou anti-GBM GN má v biopsii glomeruly se srpky, nález většinou splňuje morfologickou část kritérií pro rychle progredující GN (tj. více než 75 % glomerulů obsahuje srpky) a současně jsou srpky objemné, často cirkulární a obvykle stejného stáří (tj. všechny srpky jsou epitelové nebo u pokročilých lézí fibroepitelové). To je dáno tím, že antigen je přítomen v každém připojení tripletu kolagenu (antigeny jsou velmi blízko sebe), proto je poškození glomerulů difuzní (všechny glomeruly) a globální (celý glomerulus), bez tkáňové rezervy.

Výjimečně jsou zastiženy velmi časné fáze onemocnění bez srpků, které mají jen ojedinělé fibrinoidní nekrózy trsů stejně jako v tomto případě. Časný záchyt onemocnění je pro prognózu pacienta klíčový; rozsáhlé ruptury GBM se srpky, které jsou následovány destrukcemi Bowmanových pouzder vedou velmi rychle k nevratným změnám, a jak již uvedeno, nezůstává zde ani po krátkou dobu žádná tkáňová rezerva. Proto jedinou šancí pacientů na uchování budoucí funkce je co nejčasnější záchyt choroby, bez vyčkávání na zhoršení funkčních parametrů.

Situace, kdy v biopsii ještě nejsou srpky vyvinuty, je pro pacienta nejvýhodnější; na druhé straně ale komplikuje diagnostickou pozici patologa, protože mu chybí jedno z významných diagnostických kritérií. Navíc stejný pozitivní průkaz IgG v imunofluorescenci, o nějž se pak diagnóza převážně opírá, není znakem jenom anti-GBM onemocnění. Stejnou pozitivitu (obvykle nižší intenzity) mají diabetici, obdobnou fluorescenci mohou mít i některé biopsie v průběhu GN s monoklonálními depozity IgG, ale i jiné choroby včetně paraneoplastických glomerulonefritid. Výhodou je využití imunofluorescenčního průkazu podtříd IgG, kde podtřídy IgG1 a IgG3 jsou asociovány se zánětem a v případě sérologicky pozitivních anti-GBM protilátek s Goodpastureovou chorobou. Podtřídy nerozliší mezi jednotlivými diagnostickými kategoriemi glomerulonefritid, ale v případě, že nejsou vyvinuty srpky a fibrinoidní nekróza je minimální, počínající, pozitivita IgG v podtřídě IgG1 nebo IgG3 významně podporuje diagnózu onemocnění. I náš pacient měl vysoce pozitivní průkaz IgG1 a současně s menší intenzitou i IgG4.

V diferenciální diagnóze GN se srpky jsou především ANCA-pozitivní vaskulitidy, které stejně jako anti-GBM GN nemají proliferaci v glomerulech, sdílejí morfologii nekróz a ruptur GBM, spolu s rychlým průběhem v klinickém obraze. Většina ANCA-pozitivních vaskulitid má (na rozdíl od anti-GBM GN) poškození glomerulů různého stáří (čerstvé nekrózy i segmentální sklerotizace). Existuje dobře dokumentovaná skupina pacientů, která má současně anti-GBM a ANCA pozitivní protilátky a současně i morfologické projevy obou chorob (v různých studiích tato skupina tvoří 30-50 % pacientů s anti-GBM, v našem souboru přesahuje 50 %).

Navazující samostatnou problematiku představuje vývoj anti-GBM protilátek u pacientů s Alportovou chorobou po transplantaci ledviny, kde je jiný patofyziologický mechanismus vzniku choroby a také vztah anti-GBM protilátek a membranózní GN.