Výběr z Nature Medicine
Neubert K, Meister S, Moser K, et al. The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupuslike disease from nephritis. Nat Med 2008;14:748-755.
Kain R, Exner M, Brandes R, et al. Molecular mimicry in pauciimmune focal necrotizing glomerulonephritis. Nature Medicine 2008;14:1088–1096.
Nature Medicine je časopis (impact factor 26), který uveřejňuje objevy v medicíně základního významu. Je jistě potěšující, že v posledním roce uveřejnil čtyři vynikající práce zásadním způsobem ovlivňující náš pohled na některé nemoci ledvin. Dvě z nich krátce komentujeme v tomto čísle Postgraduální nefrologie.
Neubert K, Meister S, Moser K, et al. The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupuslike disease from nephritis. Nat Med 2008;14:748–755.
Účinnost inhibitorů proteasomu v léčbě myelomu koreluje se syntézou monoklonálního imunoglobulinu. Inhibitor proteasomu bortezomib odstraňuje krátce i dlouho žijící plazmatické buňky aktivací odpovědi na nesprávně svinuté proteinové molekuly (unfolded protein response) s následnou apoptózou. U dvou myších kmenů (NZB/W F1 a MRL/lpr) s onemocněním podobným lupusu vedla léčba bortezomibem k depleci plazmatických buněk produkujích protilátky proti dvojvláknové DNA, prakticky eliminovala produkci autoprotilátek, zmírnila vývoj glomerulonefritidy a prodloužila přežití zvířat. Eliminace autoreaktivních plazmatických buněk inhibitory proteasomu by tak mohla představovat u systémového lupusu (a potenciálně i u jiných autoimunitních chorob) novou a účinnou terapeutickou strategii.
Kain R, Exner M, Brandes R, et al. Molecular mimicry in pauciimmune focal necrotizing glomerulonephritis. Nature Medicine 2008;14:1088–1096.
Pauciimunitní fokální nekrotizující glomerulonefritida je asociována s protilátkami proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA). Nedávno popsané protilátky proti lysosomálnímu membránovému proteinu- 2 (LAMP-2) jsou přítomny téměř u všech pacientů s ANCA-asociovanou fokální nekrotizující glomerulonefritidou, tedy jak u pacientů s protilátkami proti proteináze 3, tak u pacientů s protilátkami proti myeloperoxidáze. Protilátky proti LAMP-2 vyvolávají u potkanů pauciimunitní fokální glomerulonefritidu a monoklonální protilátky proti LAMP-2 indukují in vitro apoptózu lidských endotelových buněk. Epitop LAMP-2 (P41-P49), proti kterému reagují tyto autoprotilátky, je identický s epitopem bakteriálního adhesinu FimH a anti-LAMP-2 protilátky zkříženě reagují i s tímto epitopem. Potkani imunizovaní FimH vyvinuli pauciimunitní fokální nekrotizující glomerulonefritidu a také protilátky proti potkanímu i lidskému LAMP-2. Infekce patogeny, které mají fimbrie, často předchází vzniku fokální nekrotizující glomerulonefritidy. Autoimunita k LAMP-2 vyvolaná protilátkovou reakcí k FimH může představovat klinicky významný molekulární mechanismus vývoje fokální nekrotizující glomerulonefritidy.
Komentář
- Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., MBA, FERA, FASN, Klinika nefrologie 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
- Kategorie: Komentované články
Komentář k Neubert K, et al.
K trvající aktivitě autoimunitních chorob zřejmě rozhodujícím způsobem přispívá tvorba autoprotilátek dlouho žijícími plazmatickými buňkami, které reagují minimálně na imunosupresivní léčbu a nejsou eliminovány ani rituximabem. Inhibitor proteasomu aktivuje apoptózu plazmatických buněk protilátky produkujících buněk v závislosti na intenzitě jejich produkce. Bortezomib by se tak mohl stát novou nadějí pro pacienty se systémovým lupus erythematodes i jinými autoimunitními chorobami. Jeho účinnost u lidí ale bude pochopitelně nutno ověřit prostřednictvím klinických studií, první pozorování i u lidí jsou slibná.
Komentář ke Kain R, et al.
Průkaz významné role anti-LAMP-2 protilátek v patogenezi ANCA-asociované vaskulitidy může mít zásadní význam pro léčbu aktivního onemocnění i prevenci relapsů (antibakteriální léčba, imunizace). Koncentrace anti-LAMP-2 protilátek by navíc mohly korelovat s aktivitou onemocnění lépe než anti-PR3 a anti-MPO protilátky a jejich sledování by mohlo být velmi užitečné pro monitoraci aktivity a sledování terapeutické odpovědi.