Léčba lupusové membranózní nefropatie cyklosporinem

Postižení ledvin, které se během života vyvine asi u poloviny pacientů se systémovým lupus erythematodes, významným způsobem zvyšuje morbiditu i mortalitu tohoto onemocnění. Lupusová membranózní nefropatie (typ V lupusové nefritidy) představuje asi 10–20 % histologických nálezů u pacientů s lupusovou nefritidou (Beck, 2009). I když je prognóza lupusové membranózní nefropatie nepochybně výrazně lepší než proliferativní lupusové nefritidy (typ III a IV), vyvine se terminální selhání ledvin do 10 let cca u 20 % a do 20 let až u 50 % pacientů s lupusovou membranózní nefropatií (Mercadal et al., 2002). Nefrotičtí pacienti s lupusovou membranózní nefropatií mají navíc zvýšené kardiovaskulární riziko a zvýšené riziko tromboembolických příhod. V léčbě lupusové membranózní nefropatie byly zkoušeny (ne vždy s přesvědčivým účinkem) vysoké dávky steroidů, alkylační cytostatika (cyklofosfamid nebo chlorambucil) nebo cyklosporin. Cílem komentované studie bylo srovnat účinnost těchto tří režimů.

Do studie bylo zařazeno 42 pacientů (24 černošek, 3 černoši, 8 bělošek, 4 běloši a 3 ženy hispánského původu) s diagnózou systémového lupus erythematodes dle definice Americké revmatologické asociace, s histologickým nálezem lupusové membranózní nefropatie (bez známek lupusové proliferativní nefritidy a nelupusového renálního onemocnění), s proteinurií vyšší než 2 g/24 h, průměrného věku 40 let (rozmezí 13–60 let), se střední klinicky předpokládanou dobou trvání lupusové membranózní nefropatie před vstupem do studie sedm měsíců (1–120 měsíců). Střední glomerulární filtrace byla 83 ml/min/1,73 m² (rozmezí 32–189 ml/ min/1,73 m²) a střední proteinurie 5,4 g/den (2,7–15,4 g/24 h), průměrná sérová koncentrace albuminu 28 g/l (13–36 g/l) a průměrná cholesterolémie 7,2 mmol/l. Šestnáct pacientů bylo léčeno stabilní dávkou inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) minimálně jeden měsíc před zařazením do studie (šest v prednisonové, šest v cyklofosfamidové a čtyři v cyklosporinové větvi). Do studie nebyli zařazeni pacienti léčení v posledním měsíci cyklosporinem a cyklofosfamidem nebo léčení těmito léky kdykoli v minulosti déle než deset týdnů a pacienti vyžadující pro kontrolu extrarenálních projevů onemocnění prednison v dávce vyšší než 20 mg/m² tělesného povrchu, pacienti s chronickými infekcemi, malignitou, diabetem 1. typu a glomerulární filtrací nižší než 25 ml/min/1,73 m².

Zařazení pacienti byli randomizováni do tří skupin. Pacienti v jednotlivých skupinách se vstupními parametry významně nelišilis výjimkou většího počtu pacientů bělošského původu ve skupině léčené cyklofosfamidem ve srovnání se skupinou léčenou cyklosporinem. Všichni pacienti byli léčeni vysokou dávkou steroidů (40 mg/m² tělesného povrchu obden osm týdnů) s postupným snižováním o 5 mg/týden na 10 mg/m² tělesného povrchu a tato udržovací dávka prednisonu byla ponechána po celou jednoroční dobu léčby. V první větvi bylo patnáct pacientů léčeno pouze kortikosteroidy (kontrolní skupina), v druhé větvi dostávalo 15 pacientů navíc každý druhý měsíc intravenózní pulsy cyklofosfamidu (šest dávek v rozmezí 0,5–1 g/m² tělesného povrchu s cílem, aby nedošlo k poklesu leukocytů pod 1,5 × 10⁹/l), ve třetí větvi bylo dvanáct pacientů léčeno kromě kortikosteroidů navíc cyklosporinem ve vstupní dávce 200 mg/m² tělesného povrchu (zhruba 5 mg/kg/den) rozdělenou na dvě denní dávky. Dávka cyklosporinu byla přechodně redukována až o 50 % při vzestupu sérového kreatininu o více než 27 μmol/l a byla také přechodně redukována o 25–50 % při jiných nežádoucích účincích. Pro obavy z cyklosporinové nefrotoxicity bylo sedm pacientů s glomerulární filtrací nižší než 67 ml/min/1,73 m² randomizováno pouze k léčbě prednisonem nebo cyklofosfamidem. Účinek léčby byl hodnocen po jednom roce od jejího zahájení. Jako kompletní remise byl hodnocen pokles proteinurie pod 0,3 g/24 h, jako parciální remise pokles proteinurie pod 2 g/24 h nebo pokles proteinurie alespoň o 50 %. Po ukončení ročního léčebného protokolu byli pacienti dále sledováni a při vzestupu proteinurie nad 3 g/24 h nereagující na léčbu inhibitory ACE a statiny byli pacienti, původně léčení prednisonem a cyklosporinem, léčeni jeden rok intravenózním cyklofosfamidem, a pacienti, léčení původně intravenózním cyklofosfamidem, byli léčeni cyklosporinem.

Pacienti bělošského původu a pacienti se vstupní proteinurií nižší než 5 g/24 h měli lepší prognózu a vyšší šanci na dosažení remise. Pacienti léčení intravenózním cyklofosfamidem nebo cyklosporinem měli statisticky významně vyšší šanci na dosažení kompletní nebo parciální remise než pacienti léčení samotnými kortikosteroidy (70 % vs. 27 %, p < 0,007).

Po roce léčby byla pravděpodobnost dosažení remise proteinurie u pacientů léčených samotnými kortikosteroidy 27 %, u pacientůléčených intravenózními pulsy cyklofosfamidu 60 % a u pacientů léčených cyklosporinem 83 %. U pacientů léčených cyklosporinem byla pozorována tendence k rychlejšímu dosažení remise než u pacientů léčených intravenózním cyklofosfamidem, ale rozdíl nebyl statisticky významný. U dvou třetin pacientů, u kterých se vyvinula remise, šlo o remisi kompletní. Glomerulární filtrace se po roce léčby v žádné ze skupin významně nezměnila, u pěti pacientů (dva ve skupině léčené prednisonem, jeden v cyklofosfamidové a dva v cyklosporinové skupině) došlo k poklesu glomerulární filtrace o více než 20 %.

Pacienti, kteří dosáhli remise, byli dále léčeni nízkou dávkou prednisonu (10 mg/m² obden). Pravděpodobnost relapsu byla významně vyšší u pacientů léčených vstupně cyklosporinem (60 % pacientů, všichni během dvou let po skončení léčby) než u pacientů léčených cyklofosfamidem (jen 20 %, až po dvou letech po skončení léčby). Pacienti, u kterých se nevyvinula remise na léčbě prednisonem nebo cyklosporinem, a pacienti léčení vstupně cyklosporinem, kteří relabovali, byli léčeni intravenózním cyklofosfamidem v průměru po dobu 24 měsíců. U osmi z těchto deseti pacientů se vyvinula remise ( u 70 % po 18 měsících, u 80 % po 36 měsících), ale jen ve dvou případech šlo o remisi kompletní. Jeden pacient, který měl perzistující nefrotickou proteinurii přes léčbu intravenózním cyklofosfamidem, a jeden pacient, který relaboval po léčbě cyklofosfamidem, byli léčeni cyklosporinem, u jednoho z nich se vyvinula parciální remise. Pět pacientů, u kterých se nevyvinula remise na léčbě cyklofosfamidem, nebylo vzhledem k zhoršující se renální funkci cyklosporinem léčeno.