Mykofenolát mofetil je v indukční léčbě lupusové nefritidy srovnatelně účinný jako cyklofosfamid

Postižení ledvin, které se během života vyvine až u 60 % pacientů se systémovým lupus erythematodes, významným způsobem zvyšuje morbiditu i mortalitu tohoto onemocnění. Prevalence lupusové nefritidy a její odpověď na terapii závisí na věku, pohlaví a etniku. Cyklofosfamid je dnes v indukční léčbě lupusové nefritidy na základě studií amerického National Institute of Health ze 70. a 80. let minulého století (Austin et al., 1986) pokládán za lék volby, a to přes poměrně pomalý nástup účinku a závažné nežádoucí účinky, ke kterým patří zejména sterilita, myelosuprese a (zejména při opakované léčbě) riziko vývoje sekundárních malignit. Mykofenolát mofetil by mohl být na základě nedávno publikovaných výsledků studií z Hongkongu (Chan et al., 2005) i USA (Ginzler et al., 2005) v indukční léčbě lupusové nefritidy minimálně stejně účinný.

Cílem zatím největší klinické studie u pacientů s lupusovou nefritidou ALMS (Aspreva Lupus Management Study) bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost mykofenolátu v indukční a udržovací léčbě pacientů s lupusovou nefritidou. Komentovaná práce uvádí výsledky indukční fáze této studie. Na základě předchozích studií (Chan et al., 2005; Ginzler et al., 2005) zde bylo cílem ukázat, že mykofenolát navodí remisi u většího počtu pacientů s lupusovou nefritidou než cyklofosfamid. Do studie bylo nakonec zařazeno 370 (z původně 460 screenovaných) pacientů s aktivní proliferativní (typ III a IV) a/nebo membranózní lupusovou nefritidou, kteří byli randomizováni (v každé skupině 185 pacientů) k indukční léčbě mykofenolát mofetilem nebo pulsním cyklofosfamidem. Pacienti v obou větvích se významně nelišili v žádném z demografických, klinických, histologických, laboratorních ani imunologických parametrů. Přibližně 85 % pacientů byly ženy, asi 40 % pacientů bylo bělošského původu, 33 % asijského, asi 35 % hispánského původu; 30 % pacientů bylo z Asie, zhruba stejný počet z Jižní Ameriky a cca po 20 % z USA a ostatního světa. Histologicky byl nejčastější typ IV lupusové nefritidy (event. kombinovaný s typem V – 68 %), následovaný typem III (rovněž event. v kombinaci s typem V – 16 %) a čistou lupusovou membranózní nefropatií (typ V – 16 %). Průměrný vstupní sérový kreatinin byl 100 μmol/l, jen 25 % pacientů mělo kalkulovanou glomerulární filtraci nižší než 1 ml/s/1,73 m² a jen 9 % jich mělo kalkulovanou glomerulární filtraci nižší než 0,5 ml/s/1,73 m², průměrná vstupní proteinurie byla 4,1 g/24 h. Více než 80 % pacientů mělo pozitivní anti-ds-DNA protilátky, 75 % pacientů mělo nižší C3. Průměrný věk zařazených pacientů byl 32 let.

Po 24 týdnech (hodnocení účinku indukční léčby) bylo ve studii 306 pacientů; počet pacientů, kteří ukončili studii předčasně, byl srovnatelný v obou větvích, hlavním důvodem předčasného ukončení studie byly nežádoucí účinky léčby.

Cílová dávka mykofenolátu v indukční fázi byla 3 g/den (postupně navyšována z úvodního 1 g denně dle tolerance). Střední dávka mykofenolátu v indukční fázi léčby byla 2,6 g/den. Střední počet pulsů cyklofosfamidu byl šest, střední dávka cyklofosfamidu v jednom pulsu byla 0,75 g/m². Mezi oběma větvemi nebyl rozdíl ve střední dávce prednisonu (cca 26 mg/den) ani ve způsobu snižování dávky prednisonu. Pacienti se nelišili ani v typu a dávkách dalších užívaných léků.

Primárním sledovaným parametrem byla odpověď na terapii hodnocená jako pokles poměru proteinurie/kreatinin (Pu/kreat) pod 3 g/g kreatininu u pacientů se vstupní nefrotickou proteinurií (poměr Pu/kreat > 3 g/g kreatininu), nebo pokles alespoň o 50 % u pacientů se vstupní proteinurií < 3 g/g kreatininu se současnou stabilizací (± 25 %) nebo poklesem sérového kreatininu. Sekundárními sledovanými parametry byly procento pacientů v kompletní remisi (normální sérový kreatinin, proteinurie < 0,5 g/24 h, inaktivní močový sediment) a aktivita SLE dle BILAG a SELENA/ SLEDAI. Hodnocena byla také bezpečnost léčby.

Primární sledovaný parametr byl dosažen u 56 % pacientů léčených mykofenolátem a u 53 % pacientů léčených pulsním intravenózním cyklofosfamidem. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný, významné ale byly rozdíly v terapeutické odpovědi mezi jednotlivými etnickými skupinami. Mykofenolát byl účinnější než cyklofosfamid u černochů a míšenců (nepřesně definovaná skupina označená v hodnocení etnika jako ostatní), v jiných rasových a etnických skupinách nebyly rozdíly mezi mykofenolátem a cyklofosfamidem statisticky významné, pouze na základě post-hoc analýzy byl cyklofosfamid účinnější než mykofenolát u Hispánců. Mezi pacienty léčenými mykofenolátem a cyklofosfamidem nebyly zjištěny významné rozdíly ani v žádném ze sekundárních sledovaných parametrů (např. kompletní remisi vyvinulo 23,8 % pacientů léčených mykofenolátem a 27 % pacientů léčených cyklofosfamidem a na konci 24. týdne léčby mělo kompletní remisi jen 8,6 % pacientů léčených mykofenolátem a 8,1 % pacientů léčených cyklofosfamidem).

Celkem 96 % pacientů léčených mykofenolátem a 95 % pacientů léčených cyklofosfamidem vyvinulo některý z nežádoucích účinků, během 24 týdnů ale bylo o 40,6 % více nežádoucích účinků u pacientů léčených cyklofosfamidem než u pacientů léčených mykofenolátem. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly v obou skupinách (bez významných rozdílů mezi nimi) infekce (65 % pacientů) a trávicí potíže (rovněž cca 65 % pacientů). Pacienti na mykofenolátu měli častěji průjem, pacienti na cyklofosfamidu měli častěji nauseu a zvracení. V mykofenolátové větvi bylo devět úmrtí (sedm na infekci, žádná na aktivitu onemocnění), v cyklofosfamidové větvi zemřelo pět pacientů (dva na infekci a dva na aktivitu onemocnění).

Mykofenolát tedy v této studii nebyl v indukční fázi léčby lupusové nefritidy účinnější než cyklofosfamid, oba léčebné postupy byly srovnatelně účinné a nelišily se významně ani z hlediska celkového výskytu nežádoucích účinků.