Periferní vaskulární kalcifikace u hemodialyzovaných pacientů

Stáhnout článek: PDF
Komentář ke článku

Jean G, Bresson E, Errat JC, et al. Peripheral vascular calcification in long-haemodialysis patients: associated factors and survival consequences. NephrolDial Transplant 2009;24:948–955.

Cévní kalcifikace, resp. násobně až exponenciálně vyšší depozita kalciových (a fosfátových) sloučenin do cévní stěny u pacientů se selháním ledvin jsou v posledních letech jedním z vysoce aktuálních témat v nefrologii.

Cílem studie bylo určit, které faktory podmiňují kalcifikace cév u hemodialyzovaných pacientů a jaký vliv mají tyto kalcifikace na jednoroční mortalitu. Studie proběhla u chronicky hemodialyzoCévní kalcifikace, resp. násobně až exponenciálně vyšší depozita kalciových (a fosfátových) sloučenin do cévní stěny u pacientů se selháním ledvin jsou v posledních letech jedním z vysoce aktuálních témat v nefrologii. Cílem studie bylo určit, které faktory podmiňují kalcifikace cév u hemodialyzovaných pacientů a jaký vliv mají tyto kalcifikace na jednoroční mortalitu. Studie proběhla u chronicky hemodialyzovaných pacientů vesměs s dobrou kontrolou koncentrací fosforu, s vysokou dialyzační dávkou (ekvilibrované Kt/V průměrně 2,25; dialýza třikrát týdně 5–8 h, pracoviště Tassin, Francie, známé svou dialyzační strategií).

Z 250 chronicky hemodialyzovaných pacientů daného hemodialyzačního centra jich bylo do studie zařazeno 161 (věk 67,2 roky, 45 % diabetiků, medián délky dialyzačního léčení = 45 měsíců, koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku 1,5 mmol/l).

Na nativních rtg snímcích ve více oblastech byly vyhodnoceny cévní kalcifikace a podle rozsahu byli pacienti přiřazeni do jednoho ze čtyř stupňů závažnosti. Bylo tedy použito semikvantitativní hodnocení od nuly (zcela bez kalcifikací cév) až po skóre tři (závažné difuzní kalcifikace v řadě oblastí včetně paže).

Dále byly posouzeny demografické, klinické a laboratorní ukazatele. Kromě řady běžných ukazatelů byly změřeny i hodnoty FGF-23 (fibroblast-growth factor 23 – fibroblastový růstový faktor 23) a osteoprotegerinu. Byla rovněž stanovena kostní denzita (Z skórev oblasti zápěstí a T skóre v oblasti bederní páteře a kyčle).

Kalcifikace cév byly zjištěny u 83 % pacientů, přičemž v 11 % byly natolik masivní, že byly klasifikovány stupněm tři. Přítomnost kalcifikací a jejich závažnost souvisely s vyšším věkem, přítomností diabetes mellitus, mužským pohlavím, kouřením, zánětem a užíváním warfarinu. Pacienti s kalcifikacemi měli častěji i klinické důsledky cévních změn – periferní ischemickou chorobu tepen dolních končetin a ischemickou chorobu srdeční.

S kalcifikacemi byly spojeny dále i vyšší koncentrace FGF-23 a osteoprotegerinu a nižší koncentrace albuminu. Vitamin D (sérové koncentrace 25-hydroxycholekalciferolu) ani užívání některé z forem vitaminu D, resp. VDR aktivátorů, nepřispívalo ke vzniku či progresi kalcifikací.

Tyto všechny faktory byly analyzovány souhrnně metodou logistické regresní analýzy. Z ní vyplynulo, že pouze tři ukazatele jsou významně spojeny s přítomností kalcifikací – vysoké sérové koncentrace FGF-23, diagnóza diabetes mellitus a vyšší věk.

Nález kalcifikací byl prognosticky závažný – jednoroční relativní riziko (RR) mortality bylo u pacientů s kalcifikacemi více než dvojnásobné (RR 2,2).

Komentář

Vztah cévního postižení a minerálové poruchy při selhání ledvin byl výstižně pojmenován před deseti lety „from bone to heart and vessels“. O něco později byly popsány změny fenotypu buněk hladké svaloviny cév, které nastávají v experimentech při vyšších koncentracích fosforu v tunica media, a to od koncentrace již lehce nad fyziologické rozmezí (neboli každá hyperfosfatémie je pro cévní stěnu nepříznivá). K označení fosforu jako uremického toxinu přispěly i klinické studie potvrzující inverzní vztah mezi depozicí minerálových solí (kalcium a fosfát) v kostech a cévách: u pacientů s nejnižší kostní denzitou je kalcifikace cév nejzávažnější. V souladu s tím jsou i epidemiologické nálezy dobře známých prací Blocka z let 1998 a 2004, kdy mortalita dialyzovaných pacientů stoupá s predialyzační koncentrací fosforu v séru nad 1,8 mmol/l (Block, 1998; Yamada, 2007; Galassi, 2006; Coen, 2007; Jean, 2006).

Fosfor je v genezi kalcifikací mimořádně významný. Neprecipituje však samostatně, ale s kalciem. Příliš velká kalciová nabídka (jinými slovy kalciová zátěž) je riziková sama o sobě. Kalcium se totiž při abnormálním kostním metabolismu daleko snáze deponuje do cévní stěny než do kosti. Kromě kalcia, fosforu a kostního obratu (schopnosti kosti pojmout a zabudovat minerál a současně ho udržet, tj. přiměřená rychlost i novotvorba kosti) jsou účastny i další faktory, ke kterým mimo jiné patří i inhibitory kalcifikací. Intenzivně je studována i role vitaminu D, resp. aktivace jeho receptoru (vlastní účinek VDR aktivace na cévy je pozitivní, je však třeba zohlednit terapeutické okno jednotlivých preparátů, tj. vyvarovat se dávek, u kterých převáží kalcemický a fosfatemický účinek).

Práce znamená unikátní přínos k dosavadním poznatkům, a to vzhledem k charakteristice sledovaného souboru: jen 8 % pacientů mělo hyperfosfatémii, více než 90 % mělo normální krevní tlak bez použití antihypertenziv a průměrná délka jedné hemodialýzy byla 6 h a 45 min, tedy prakticky o třetinu až polovinu déle, než je (u nás) obvyklé. Lze tedy konstatovat, že i u pacientů, kteří jsou adekvátně dialyzováni, jsou kalcifikace časté (jen 13 % pacientů mělo skóre 0, tj. nebyly detekovány kalcifikace cév).

I když použitá semikvantitativní stupnice je původní a nedovoluje porovnání s jinými studiemi, přesto je jisté, že kalcifikace jsou časté nejen u dobře dialyzovaných pacintů, ale i u pacientů s dobrou kompenzací fosforu (ani pacienti s nejvyšším stupněm kalcifikací neměli hyperfosfatémii). Autoři však stanovili i FGF-23 a zjistili, že se s narůstajícími kalcifikacemi velmi významně zvyšuje i koncentrace tohoto fosfatoninu v séru. Protože FGF-23, resp. jeho koncentrace v krvi, jsou prokazatelně spojeny s fosfátovou zátěží organismu, je možné, že koncentrace FGF-23 v séru odrážejí jinak nezachytitelnou (přechodnou?) přítomnost přebytku fosfátů v organismu, tj. že pacienti s vysokým FGF-23 měli důvod, proč se jim FGF-23 zvýšil.

Autoři sledovali ty pacienty, kteří již byli dialyzováni (tj. nikoli nově vstupující do dialyzačního programu). Proto nelze ve vztahu ke kalcifikacím vyloučit ani vliv dřívější dialyzační strategie (např. koncentrace kalcia v dialyzačním roztoku 1,75 mmol/l, v současné době již nahrazena koncentrací 1,5 mmol/l). Vitamin D (léčba některým z preparátů a/nebo koncentrace kalcidiolu v séru) neměla k cévním nálezům vztah (tři podmiňující faktory kalcifikací: věk, diabetes mellitus a sérové koncentrace FGF-23). Kostní denzita v oblasti bederní páteře jevila klesající trend s narůstajícími kalcifikacemi, v oblasti krčku či zápěstí se však vztah nezjistil.

Je potřeba zdůraznit vztah mezi užíváním warfarinu a přítomností a závažností kalcifikací. Nápadně více pacientů s kalcifikacemi užívalo warfarin – 4 % pacientů ve skupině bez kalcifikací, 17 % pacientů se stupněm 1, 23 % pacientů se stupněm 2 a dokonce 47 % pacientů se stupněm 3, tj. s největší tíží a rozsahem kalcifikací. Vztah warfarin a kalcifikační riziko je postupně stále více patrný (Holden, 2007).

Více než tři čtvrtiny pacientů dialyzovaných méně než šest měsíců mělo nález cévních změn na rtg. To znamená, že kalcifikační proces začíná již hluboko v predialyzačním období. To potvrzuje zdůrazňovaný aspekt léčby pacientů s chronickými onemocněními ledvin: osud pacienta v dialyzačním programu je (z velké části) dán kvalitou jeho predialyzační péče a léčby.

Literatura